上海
8月13日，广西医科大学附属肿瘤医院/哈尔滨工程大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“An Avalanche Effect Nanomodulator Triggers Cascade Ferroptosis/Cuproptosis for Immunosuppressive Microenvironment Remodeling”，本研究发现，在808纳米激光照射下，纳米调节剂的光热效应进一步促进一氧化氮及铁/铜离子的释放。铁和铜离子通过多种酶活性产生大量活性氧物种，该过程与一氧化氮协同作用，形成活性氧/活性氮风暴，加剧脂质过氧化并耗竭谷胱甘肽，最终诱导铁死亡和铜死亡。这两种免疫原性细胞死亡通路显著促进树突状细胞成熟和细胞毒性T淋巴细胞浸润，将冷肿瘤转化为热肿瘤。该纳米调节剂有效重塑免疫抑制微环境，建立强大的全身性抗肿瘤免疫记忆，从而抑制原发肿瘤生长和远处转移，为肿瘤免疫治疗提供了新策略。
打破ICD治疗困境：重塑肿瘤免疫抑制微环境的关键科学挑战
01
免疫原性细胞死亡（ICD）通过释放损伤相关分子模式（DAMPs）激活宿主的适应性免疫反应，从而识别并攻击表达同源抗原的肿瘤细胞。然而，ICD的临床疗效常受到免疫抑制微环境的严重限制。此外，肿瘤区域内的缺氧状态会激活缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）信号通路，不仅促进肿瘤细胞的存活与增殖，还上调程序性死亡配体1等免疫检查点分子，进一步加剧免疫逃逸。同时，肿瘤微环境（TME）内的酸性条件和营养物质耗竭形成了物理化学屏障，显著限制了效应免疫细胞的浸润和功能，最终导致免疫治疗响应率较低。这些多维度的免疫抑制机制共同在肿瘤局部诱导出一种“冷”免疫表型。因此，有效重塑肿瘤免疫抑制微环境，使其从免疫抑制状态转变为免疫支持状态，已成为肿瘤免疫治疗领域的一项关键科学挑战。
系统性抗肿瘤免疫记忆与转移抑制
02
原发肿瘤的免疫学分析显示，LYCHC + NIR组肿瘤组织细胞膜上的CRT暴露水平显著升高，表明ICD广泛发生。同时，原发肿瘤组织中的CD8+T细胞浸润显著增强，表明LYCHC NPs有效促进了效应T细胞向肿瘤部位的招募和激活。LYCHC纳米颗粒促进了大量损伤相关分子模式（DAMPs）的释放，这显著增强了肿瘤细胞的免疫原性，并为有效的T细胞识别和杀伤创造了有利条件。为了进一步探究全身免疫反应的机制，研究人员评估了引流淋巴结和脾脏中抗原提呈细胞的状态。研究进一步证实了LYCHC纳米颗粒能有效激活全身抗肿瘤免疫反应。 肿瘤相关巨噬细胞的表型重编程在重塑免疫抑制微环境中发挥着关键作用。
全身性抗肿瘤免疫记忆与转移抑制
总体而言，接受LYCHC NPs治疗的小鼠表现出远处肿瘤生长的显著抑制，这表明LYCHC + NIR治疗策略能够诱导有效的全身抗肿瘤免疫。免疫标志物的全面变化清楚地表明，LYCHC NPs通过重塑免疫抑制微环境，成功将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，从而建立起强大的抗肿瘤免疫记忆。
参考资料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.77120
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