Nature Commun | 同济大学贾鑫明/顾也博团队发现C1QBP蛋白抑制抗真菌免疫的表观遗传机制

侵袭性念珠菌病是免疫缺陷人群面临的重要威胁，其致病菌白念珠菌导致的死亡率超过40%。树突状细胞产生的白介素-1β（IL-1β）在抗真菌免疫中发挥核心作用，该过程依赖于Dectin-1受体对真菌细胞壁β-葡聚糖的识别。虽然Dectin-1/Syk/CARD9信号通路调控Il1b基因转录的机制已被部分阐明，但表观遗传层面的调控网络仍存在大量未知。2026年8月14日，同济大学医学院贾鑫明/顾也博团队在《Nature Communications》期刊在线发表了题为“Epigenetic repression of IL-1β by C1QBP restricts Dectin-1-mediated host defense against murine invasive candidiasis”的研究论文。研究团队通过单细胞转录组测序、条件性基因敲除小鼠模型和分子生物学技术，系统揭示了补体C1q结合蛋白（C1QBP）作为关键负调控因子，限制Dectin-1介导的IL-1β产生和抗真菌免疫应答的分子机理。

研究团队首先利用单细胞RNA测序技术分析了系统性白念珠菌感染小鼠肾脏中的免疫细胞，发现常规2型树突状细胞（cDC2）是IL-1β的主要来源，并且这些细胞中C1qbp的表达水平显著低于其他树突状细胞亚群。通过对比Il1b高表达和低表达的cDC2细胞转录组，研究团队发现C1QBP与多种转录调控过程密切相关。基因集变异分析（GSVA）进一步显示，C1qbp低表达的cDC2细胞中“IL-1β产生的负调控”通路活性显著被抑制，而“蛋白激酶C活性激活”和“蛋白向细胞核定位的负调控”通路则明显增强。

研究团队构建了树突状细胞特异性C1qbp敲除小鼠，这些小鼠感染白念珠菌后生存率显著提高，肾脏和脑组织中的真菌载量明显降低。组织病理学检查显示敲除小鼠肾脏中真菌菌丝侵袭减少，但炎症细胞浸润程度与对照小鼠相当。流式细胞术分析证实C1QBP缺陷特异性增加了cDC2细胞中IL-1β产生的频率和数量，肾脏组织匀浆中IL-1β蛋白水平选择性升高，而肿瘤坏死因子-α、IL-6和IL-10均未出现变化。在适应性免疫层面，敲除小鼠肾脏中Th17相关细胞因子IL-17A、IL-17F和IL-22水平显著上升，Th17细胞频率也相应增加。

在分子机制探究中，研究团队发现C1QBP缺失增强了Dectin-1激动剂curdlan诱导的Il1b转录和IL-1β分泌。通过表观遗传药物筛选，他们确定组蛋白甲基转移酶DOT1L及其催化的H3K79三甲基化（H3K79me3）修饰在这一过程中发挥关键作用。C1QBP缺陷显著增强了curdlan刺激后Il1b基因体区域的H3K79me3富集，而DOT1L抑制剂pinometostat能够完全消除这一效应并逆转IL-1β的过度产生。进一步的机制研究表明，C1QBP通过维持RACK1蛋白水平，将活化的磷酸化蛋白激酶Cδ（PKCδ）锚定在细胞质中，限制其向细胞核的转运。C1QBP缺失后，磷酸化的PKCδ进入细胞核，磷酸化并激活RNF20/RNF40泛素连接酶复合物，该复合物催化组蛋白H2B第120位赖氨酸的单泛素化（H2Bub1），进而招募DOT1L在Il1b基因体上催化H3K79me3修饰并促进转录延伸。

研究团队还揭示了C1QBP与上游Dectin-1/Syk信号通路的整合机制。C1QBP通过其C2结构域直接结合PKCδ，并与Syk竞争结合活化的PKCδ，从而限制Syk对PKCδ的磷酸化激活。Dectin-1或Syk的遗传缺陷完全消除了curdlan诱导的C1QBP-PKCδ结合以及PKCδ的核积累，也阻断了后续的H2Bub1-H3K79me3修饰增强和Il1b基因体的H3K79me3富集。在体内，pinometostat治疗完全消除了C1QBP敲除小鼠的生存优势和真菌清除能力，并逆转了Th17细胞应答的增强。该研究将C1QBP定位为一个关键的“空间变阻器”，其通过控制PKCδ的核质分布将上游Dectin-1/Syk信号与下游表观遗传调控相连接，为侵袭性真菌感染的治疗提供了潜在新靶点。

READING

BioPeers