上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
临床上，肺纤维化是一种致命的间质性肺病，治疗选择有限。损伤的肺泡上皮细胞中整合应激反应（ISR）的异常激活会破坏上皮稳态，并促进成纤维细胞活化和胶原沉积，但目前调控该通路的有效策略仍然不足。
2026 年 8 月 12 日，香港中文大学（深圳）医学院李昭廷教授、李仁科院士，中国药科大学孙敏捷教授、深圳理工大学王奕欣教授作为共同通讯作者（于洁为论文第一作者），在 Cell 子刊Med上发表了题为：Engineered mesenchymal stem cells regulate integrated stress response for fibrosis therapy 的研究论文。
该研究提出了一种工程化的间充质干细胞-脂质体偶联物——M-Lip@IN，可靶向聚集于纤维化病灶，并实现对微环境响应的脂质体释放。共递送的治疗药物通过直接和间接机制调控整合应激反应的病理激活，从而恢复上皮应激稳态并促进肺组织修复。该疗法在肺纤维化和肝纤维化模型中均显示出治疗效果，表明这一方法可能成为一种具有广泛临床应用前景的抗纤维化治疗通用平台。
肺纤维化是一种致命性疾病，治疗选择有限。整合应激反应（ISR）的异常激活会破坏蛋白质稳态并促进纤维化进程，然而针对纤维化疾病中 ISR 进行靶向调控的有效策略仍研究不足。
在这项新研究中，研究团队设计了间充质干细胞（MSC）作为活体载体，用于靶向共递送整合应激反应抑制剂ISRIB 和烟酰胺单核苷酸（NMN）。通过可裂解连接子将负载 ISRIB 和 NMN 的脂质体与 MSC 偶联（M-Lip@IN），实现了 MSC 介导的纤维化病灶归巢以及微环境响应性的药物释放。
M-Lip@IN能有效在纤维化肺部富集并促进局部脂质体释放。ISRIB 直接调控病理性 ISR 激活，而 NMN 则支持 NAD(H)-SIRT1 相关代谢稳态，共同实现对上皮细胞应激反应的协调调控。在间充质干细胞介导的生物支持作用增强下，M-Lip@IN 减少了胶原沉积，抑制了促纤维化信号通路，改善了上皮细胞组成，促进了肺组织修复，并缓解了博来霉素诱导的肺纤维化；此外，在四氯化碳诱导的肝纤维化模型中也观察到了额外的抗纤维化效果。
该研究的核心发现：
间充质干细胞可实现药物靶向递送至纤维化病灶；
整合应激反应的调控可恢复上皮细胞的应激稳态；
修复后的上皮细胞组成有助于肺纤维化中的肺部修复；
抗纤维化作用已在肺纤维化和肝纤维化模型中得到验证。
总的来说，该研究提出了一种工程化间充质干细胞（MSC）平台，集成了病灶靶向、响应性药物释放以及上皮细胞应激反应的协同调控功能。通过将 ISR 调控与代谢耐受能力相结合，M-Lip@IN 能够恢复应激稳态，改善上皮细胞组成，并促进肺部修复。这些发现支持靶向调控 ISR 作为治疗肺纤维化及其他纤维化疾病的一种潜在策略。
论文链接：
https://www.cell.com/med/abstract/S2666-6340(26)00264-3
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