IIT试验又双叒出事了，一个月内第3例受试者死亡事件被外媒曝光

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中国的IIT（研究者发起的临床研究）临床试验又双叒出事了，不到一个月内被曝光了第3起患者死亡事件。

7月23日，《科学》与“撤稿观察”联合发布重磅新闻调查，揭露上海交通大学仇子龙团队与新华医院去年3月进行的一次基因治疗IIT试验，导致一名6岁女童死亡。

8月5日，著名医药界媒体STAT曝光辉大基因去年8月进行的杜氏肌营养不良基因治疗IIT试验中，一名男童死亡。

而在8月18日，另一家著名医药圈媒体EndpointsNews曝光今年3月，转录本（上海）生物科技有限公司的体内CAR-T治疗IIT试验里，一名50多岁的硬皮病患者死于不良反应。

不到一个月，顶流学术期刊与顶流医药媒体集体曝光3起此前无人知晓的IIT受试者死亡事件，支撑不少中国生物制药企业速度优势的IIT能否为继，被打上了大大的问号。

这次出事的是CAR-T

EndpointsNews曝光的患者死亡事件涉及代号RXIM002的体内CAR-T治疗。

CAR-T治疗是通过基因编辑让人体的T细胞能特异打击表达某个蛋白的细胞，因此也能算基因治疗。

而且不同于传统CAR-T在人体外对T细胞做基因编辑，之后做细胞回输，RXIM002是直接在人体内对T细胞做改造，与此前两例死亡的体内基因编辑也有类似之处。

但除此之外，RXIM002与此前两个IIT试验的基因编辑治疗差异巨大。

之前两起死亡都发生在用AAV病毒载体的基因编辑治疗，死因都是大量输入AAV导致的严重免疫反应。

RXIM002不涉及病毒载体，用纳米脂质颗粒（LNP）将环状RNA分子输入到体内，利用环状RNA分子改造人体T细胞。

新冠疫情期间，mRNA新冠疫苗的成功让mRNA技术备受关注，其中就衍生出希望用RNA来完成体内CAR-T治疗的路径。例如2022年《科学》曾发过一篇论文：

在小鼠模型中用LNP引入mRNA来完成CAR-T细胞改造，治疗心肌损伤。

可是传统的mRNA分子稳定性差，在体内半衰期短，不同于疫苗只需要短暂激活免疫系统，CAR-T需要让T细胞长期表达靶向目标蛋白的CAR。

为了增强RNA分子的稳定性，包括转录本公司在内的多家生物制药公司都把目光投向环状RNA分子，相比传统链状RNA分子，RNA构成环状后在体内稳定性显著提高。

RXIM002就是用LNP来递送一个表达CD19 CAR的环状RNA分子。

CD19 CAR是CAR-T治疗里最成熟的类型。CD19是B细胞的标志，CD19 CAR-T可以清除B细胞，对于B细胞异常导致的疾病，比如B细胞白血病、淋巴瘤或者自身免疫疾病，都有治疗潜能。

肿瘤领域的CD19 CAR-T已经非常成熟，不过上市产品都是将人体T细胞取出，在体外进行改造后回输。自身免疫疾病领域CAR-T仍处于试验阶段，RXIM002尝试用体内CD19 CAR-T的方式来治疗严重的自身免疫疾病。

这种CAR-T治疗和以AAV为载体的基因编辑治疗差别不小，最明显的，不会涉及大量输入AAV病毒带来的免疫毒性；再者，不同于AAV基因治疗的一次性，即便是最初试验也需要冲击有效性，CAR-T在试验中可以跑剂量梯度，从低剂量起步逐步升级。

又是入组争议

但CAR-T治疗依然是当下风险最高的医药类型之一。

改造的CAR-T细胞，无论是在体外还是体内做的改造，在人体里都会疯狂攻击靶向的细胞，比如表达CD19的B细胞。这种“暴力输出”是CAR-T能在血液肿瘤领域展现出惊人疗效的基础，却也带来巨大的副作用风险，最著名的是CRS，细胞因子释放综合征，CAR-T的激活带来大量炎症因子释放反而伤害人体。

RXIM002试验中去世的患者似乎就是死于CRS。但根据EndpointsNews的报道，死者没有做尸检，让我们无法判断具体死因以及导致死亡的风险因素。

患者去世后不做尸检或许还不是这期严重不良反应事件里的最大争议。

根据报道死者入组时处于急性病毒感染，有心肌炎症状。如果此细节属实，站在科学角度，让一位免疫系统已经因为病毒感染处于高负荷工作状态的患者接受CAR-T治疗，是否明智非常可疑。一般来说即使是已经上市的CAR-T治疗，用药前也要排除急性感染，只有等感染完全消退后才能做治疗。

更令人难以理解的是，这也有悖于公开的试验入组标准。

Clinicaltrial.gov上能检索到两项RXIM002的临床试验，其中一项是去年12月在上海瑞金医院启动的临床试验，招募包括硬皮病在内的各种自身免疫疾病患者，死者应该就是参与了这项编号NCT07322718的试验。

该试验的入组标准里明确写着如果有急性感染需要排除。

为什么不符合入组标准，也不符合常规CAR-T治疗流程的患者可以入组？

这是转录本公司与瑞金医院不应回避的问题。

疑云重重

RXIM002的另一项试验为8月刚刚在美国开展的1期临床，根据8月转录本公司的新闻稿，向美国FDA递交展开首次临床试验申请时提供了此前IIT试验的数据，如今该公司也证实受试者死亡事件在申请材料里。

同时，该公司向EndpointsNews表示根据当地法规，已将该起受试者死亡事件告知相关伦理、监管机构，完成了自己在监管层面的告知义务。

但这个“完成义务”带来的问题远比答案多：

1，被告知的相关伦理、监管机构是谁？瑞金医院？政府部门？

2，除了告知法律规定需要告知的部门外，试验是否做了调整？

3，死亡发生在3月，如今NCT07322718的状态依然是正在招募受试者。作为首次进入人体的高风险CAR-T治疗，治疗直接导致受试者死亡理论上应该自动触发试验暂停吧？试验是已经停了，记录没来得及更新，还是经过调查后被认为可以继续，抑或是一直没变？

这些问题不仅关系到试验是否遵守必要的伦理规范，还涉及到最近成为全球医药界关注焦点的中国IIT试验的公信力。

不到一个月，三例IIT试验中患者死亡事件在“隐藏”多时后先由国外学术、医药媒体曝光，患者是否还会相信这些“研究者发起”的临床试验，是否还会愿意加入？国际医药资本是否还会信任这些试验带来的数据以及试验合规性？

一个健康的医药生态圈应该会担忧前者，可即便是一个不健康的医药环境，至少也得关注后者吧。

曾经让很多中国生物制药企业享受成本、速度优势的IIT，是否会成为阻力？

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参考资料

https://endpoints.news/exclusive-third-death-revealed-in-chinas-popular-but-opaque-trials/

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