让mRNA癌症疫苗更有效！中国科学家最新成果登Nature子刊

mRNA疫苗生产速度快、抗原设计灵活及免疫激活高效，已成为肿瘤免疫治疗的前沿方向之一。8月19日，默沙东与Moderna宣布，个性化肿瘤新抗原mRNA疫苗intismeran autogene联合帕博利珠单抗（PD-1单抗）在IIB-IV期黑色素瘤患者术后辅助治疗的III期临床试验取得了积极的结果，主要终点无复发生存期与关键次要终点无远处转移生存期均达到统计学意义的显著性差异及临床意义的预后改善。这一里程碑使mRNA肿瘤疫苗一跃成为全球焦点。

STING激动剂作为极具潜力的mRNA疫苗佐剂，可通过激活TBK1-IRF3通路诱导I型干扰素产生，促进树突状细胞成熟与CD8⁺ T细胞应答。然而，STING在多种免疫及非免疫细胞中广泛分布，其系统性激活可诱发调节性B细胞（Breg）分化、T细胞凋亡及非特异性炎症反应。更为关键的是，研究发现，STING激动剂与抗原mRNA的共递送会通过I型干扰素-IRF9通路过早促进4E-BP1去磷酸化，阻断eIF4F翻译起始复合物组装，从而抑制抗原mRNA翻译效率，削弱免疫应答。因此，如何在维持抗原高效表达的同时，实现STING信号的精准时空调控，是mRNA癌症疫苗佐剂设计的核心科学挑战。

针对上述“抗原翻译抑制”与“非特异性副作用”两大瓶颈，同一天，北京大学天然药物及仿生药物全国重点实验室苗蕾研究员团队及合作伙伴在Nature Biotechnology发表了题为“Enhanced antitumor immunity of mRNA vaccines by bioorthogonal-like delayed activation of exogeneous STING” 的研究论文，提出基于Syn-STING脂质纳米颗粒平台的创新解决方案。

该平台通过共递送抗原mRNA、编码STING跨膜蛋白的mRNA及类生物正交缓释型DMXAA衍生的STING激动剂，在人源化STING（hSTING）小鼠模型中实现了抗原先表达、STING后激活的时序分离，在充分保障抗原产量的前提下，显著增强了抗肿瘤免疫应答。

该平台利用髓系细胞对LNP的优先摄取特性，将STING激活精准限定于抗原递呈细胞（APCs）内。这一选择性源于Syn-STING的双重门控机制：单独泄漏的STING mRNA或DMXAA均不足以在非靶细胞中触发STING通路。磷酸化TBK1检测证实，Syn-STING仅在APCs中激活STING信号，而在T细胞及B细胞中几乎无响应，从而有效规避了系统性STING激活带来的Breg分化及T细胞凋亡等副作用。

Syn-STING疫苗用于精准癌症免疫治疗的设计与机制示意图。Syn-STING LNP通过可降解缓释连接子将DMXAA偶联至可电离脂质（ST12），共装载编码肿瘤抗原及STING的mRNA。入胞后，mRNA优先翻译抗原和STING蛋白，随后DMXAA释放以激活外源性STING。该策略具三大优势：1）恢复mRNA表达：DMXAA缓释使mRNA表达先于STING激活，避免后者通过JAK-IRF9-4E-BP1通路抑制抗原翻译；2）提高细胞特异性：利用小鼠敏感型DMXAA，将STING的激活限制在髓系细胞中，有效避免T/B细胞的非特异性激活；3）序贯免疫激活：缓释型STING激活实现抗原呈递与辅因子信号的时序平衡，促进抗原特异性适应性免疫应答。

在hSTING小鼠肿瘤模型中，Syn-STING疫苗诱导了强效Th1型适应性免疫应答，显著抑制肿瘤生长并延长生存期，且几乎不诱发抗STING免疫反应。该研究提出了一种兼顾抗原表达效率与STING精准激活的mRNA疫苗佐剂新策略，为癌症疫苗及其他核酸疫苗的理性设计提供了新的技术路径。

参考资料：

[1]https://news.modernatx.com/merck-and-moderna-announce-phase-3-interpath-001-trial-of-intismeran-plus-keytruda-met-endpoints-of-rfs-and-dmfs-in-melanoma

[2]https://mp.weixin.qq.com/s/gZ45emJ2rSGFv7PMaKr0IQ（来源：天然药物及仿生药物全国重点实验室）

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