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肿瘤免疫疗法的起源可以追溯到19世纪90年代，当时威廉·科利用热灭活的链球菌和沙雷氏菌注入肿瘤组织并观察到了肿瘤消退，然而在现代，胰腺癌这类实体瘤的免疫抑制微环境仍然严重制约着免疫检查点抑制剂和CAR-T等疗法的效果。2026年8月22日，杭州医学院许秋然、华中科技大学程凯、樊锦轩、刘波、赵元弟团队在Nature Communications上在线发表了题为“CD11b agonist GB1275 potentiates oncolytic bacterial therapy against pancreatic cancer in mouse tumor models”的研究。该团队通过CD11b激动剂GB1275抑制了溶瘤细菌VNP20009所引发的巨噬细胞和中性粒细胞过度浸润，并联合载有吉西他滨的工程化细菌，在皮下和原位胰腺癌模型中都实现了对肿瘤生长的强力遏制。
溶瘤细菌VNP20009在肿瘤内定植之后，会触发宿主免疫系统的高度反应，流式细胞分析表明细菌处理组的肿瘤中CD11b阳性细胞、巨噬细胞和中性粒细胞的占比都显著高于未处理组，为了评估这些免疫细胞对细菌的杀伤能力，研究团队将外周血来源的中性粒细胞和RAW264.7巨噬细胞与VNP20009共培养，24小时后两种细胞的细菌清除率分别达到了54.14%和37.17%，而作为对照的Panc02和4T1肿瘤细胞则没有表现出任何抑菌活性。GB1275作为一种靶向CD11b的小分子激动剂，能够特异性地抑制这些细胞的浸润，在Panc02模型中每日腹腔注射4 mg/kg的GB1275后肿瘤内的CD11b阳性细胞比例从35.16%下降到了19.92%，降幅超过四成，但单独用药并未引起肿瘤体积的显著缩小。
研究团队还构建了载有吉西他滨的脂质体-细菌复合物Lip@V，他们通过酰胺键将纳米脂质体稳定偶联在细菌表面，透射电镜下可以清晰地看到脂质体颗粒均匀分布在细菌外壁上，体内分布实验显示尾静脉注射Lip@V后72小时正常器官中的细菌基本被清除干净，但肿瘤组织内的细菌载量却持续增加，活体荧光成像也证实Cy5.5标记的Lip@V在肿瘤部位的信号强度在24小时达到峰值并远高于热灭活对照组。在Panc02皮下瘤模型中，GB1275联合Lip@V治疗组的肿瘤生长曲线明显平缓于所有单药组和不加GB1275的联合组，组织学染色进一步揭示该组的肿瘤坏死区域面积最大、凋亡细胞数量最多并且增殖标志物Ki67的表达最弱，即便对于肿瘤体积已达1500 mm³的晚期模型，联合治疗依然表现出了显著的抑制作用。
在联合治疗的肿瘤组织样本中，流式细胞术检测到成熟树突状细胞和CD8阳性T细胞的浸润比例都显著高于其他各组，同时脾脏和引流淋巴结中的CD8阳性T细胞数量也明显增多，并且巨噬细胞的极化状态也发生了明显改变，M1型抗肿瘤巨噬细胞的比例上升而M2型免疫抑制性巨噬细胞的比例下降。Western blot和定量PCR分别证实了cGAS-STING通路的激活以及iNOS、TNF-α等M1标志物的上调，转录组测序揭示了2533个上调和1711个下调的差异表达基因，KEGG富集分析显示Toll样受体通路、NOD样受体通路以及抗原加工呈递相关通路均被激活。在原位胰腺癌模型中，联合治疗组6只小鼠中有3只实现了肿瘤完全消退，在KPC来源的间质型胰腺癌模型中同样有1只小鼠获得了完全缓解，这些结果说明该联合策略对于不同上皮-间质转化状态的胰腺癌均具有较好的适用性。
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