Cell | 渐冻症语言与执行功能衰退的差异细胞基础

撰文 | 格格

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种以运动神经元丢失为特征的致命性神经退行性疾病【1】，约半数患者伴有不同程度的非运动区受累，临床表现涵盖从认知行为正常到合并额颞叶痴呆的连续谱系，其中约35%表现为语言缺陷、执行功能下降等轻度认知障碍【2，3】。脑影像和尸检研究提示这些认知表型与特定脑区功能障碍相关，但ALS的临床异质性究竟源于全脑共享的致病机制，还是由不同脑区特异的细胞、分子和遗传因素交互所驱动，目前尚不清楚。

近日，来自美国神经退行性疾病基因组学中心的Hemali Phatnani研究团队在Cell杂志发表题为Distinct cellular phenotypes of languageand executive decline in amyotrophiclateral sclerosis的研究论文，该研究旨在探究ALS认知异质性的细胞基础，并发现语言与执行功能衰退分别对应额叶皮质中不同的细胞表型——执行障碍与深层神经元线粒体和突触活性降低相关，而语言缺损则与弥漫性胶质-血管失调有关。

首先，研究人员为了探究ALS认知异质性的细胞基础，构建了一个经认知分层（ECAS评估）的ALS患者队列，选取背外侧前额叶皮层BA46区（执行功能相关）和左侧额下回BA44/45区（语言功能相关）的脑组织，结合空间转录组（ST）和单核RNA测序（snRNA-seq）进行多模态解析。经质控后获得涵盖7种主要细胞类型的高质量数据。通过对胶质细胞进行功能状态分类发现，反应性星形胶质细胞和小胶质细胞、应激性少突胶质前体细胞（OPCs）在ALS和ALSci（认知受损）患者中比例显著增加，且具有空间上的泛层分布特征及样本内高度相关性，提示ALS中存在协调性的胶质增生反应。成像验证进一步证实疾病供体星形胶质细胞形态向更分支化（圆度降低）转变，且ST来源的胶质反应性评分与形态学指标显著相关，确认了转录组与形态学变化的平行性。

接着，研究人员利用Splotch模型对ST数据进行空间共表达模块分析，鉴定出23个空间基因模块，其中胶质增生相关模块（M2、M20、M21）在ALS和ALSci中均上调，且其上调幅度与语言功能评分呈显著负相关，特异性定位于BA44/45区。对M2模块进一步细分发现，其包含微胶质免疫反应、内皮血管发育和神经元蛋白折叠等相关亚模块，且在ALSci中这些亚模块的空间交叉相关性逐渐增强，提示认知受损与原本空间分隔的细胞过程发生紊乱和相互混杂有关。成像分析显示，ALSci患者血管周围IBA1+髓系细胞分布减少但CD68吞噬活性信号增强，提示血管周围微环境发生区域特异性改变，且该改变与语言和言语流畅性障碍密切相关。

研究人员进一步发现，执行功能障碍仅与BA46区深层（L5-L6）的线粒体相关模块（M8和M9）下调相关。通过单核测序数据对兴奋性和抑制性神经元进行亚型解析，发现M8/M9的下调特异性集中在L5/L6 IT型兴奋性神经元及LAMP5+/LHX6+和PVALB+抑制性神经元中，且该下调与供体年龄引起的广泛皮层（L1-L5）下调在空间上截然不同，排除了年龄混杂因素。差异表达分析显示，这些深层神经元中下调基因富集于突触前/后和线粒体氧化磷酸化通路，提示执行功能障碍与突触囊泡循环和线粒体能量代谢受损密切相关。

最后，研究人员将ALS供体按TDP-43病理状态重新分组后发现，神经元突触相关模块（如M6）的上调仅见于TDP-43阳性供体，而胶质增生相关模块在TDP-43阴性和阳性供体中均上调，提示胶质增生与TDP-43病理解耦联。全样本关联分析显示，BA44/45和BA46之间的胶质增生反应高度相关，但少突胶质细胞及其前体细胞的比例在两区域间呈弱相关，且后者的丰度与神经元突触和线粒体基因的转录失调密切相关，揭示了一个复杂的神经元-胶质细胞互作网络，并表明ALS认知障碍是由表型特异性细胞互作驱动的，执行功能与语言功能的衰退分别对应额叶皮质中不同的细胞和分子机制。

图一 空间转录组联合单核测序揭示ALS语言与执行衰退的差异性细胞表型

总之，该研究通过空间与单核转录组学揭示了ALS语言与执行功能衰退的差异细胞基础——语言缺损与胶质-血管失调相关，执行障碍与BA46区深层神经元线粒体及突触功能受损有关，且胶质增生与TDP-43病理解耦联，为ALS认知异质性的精准干预提供了新靶点。

原文链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00806-8

制版人： 十一

参考文献

1. Mead, R.J., Shan, N., Reiser, H.J., Marshall, F., and Shaw, P.J. (2023). Amyotrophic lateral sclerosis: a neurodegenerative disorder poised for successful therapeutic translation.Nat. Rev. Drug Discov.22, 185–212.

2. Abrahams, S. (2023). Neuropsychological impairment in amyotrophic lateral sclerosis-frontotemporal spectrum disorder.Nat. Rev. Neurol.19, 655–667.

3. Strong, M.J., Abrahams, S., Goldstein, L.H., Woolley, S., Mclaughlin, P., Snowden, J., Mioshi, E., Roberts-South, A., Benatar, M., Hortoba´ Gyi, T., et al. (2017). Amyotrophic lateral sclerosis - frontotemporal spectrum disorder (ALS-FTSD): Revised diagnostic criteria.Amyotroph. Lateral Scler. Frontotemporal Degener.18, 153–174.

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