浙江
导语
运动能够缓解焦虑已经被很多人熟知，但这一效应背后的生物学机制始终未能被完整解析，尤其是外周器官和大脑之间的信号传递，一直是神经科学领域的未解难题。近日，西安交通大学的一项研究首次找到了一条由肌肉分泌蛋白 RPLP2 介导的「肌肉-大脑」信号通路。研究证实，运动可促使骨骼肌释放 RPLP2 进入血液，这种蛋白能够穿过血脑屏障，通过促进海马区的核糖体组装和神经发生，发挥抗焦虑的作用。该发现不仅理清了运动改善心理健康的分子基础，也为研发模拟运动疗效的抗焦虑疗法，找到了新的作用靶点。
焦虑症是全球范围内最常见的精神障碍之一。目前临床一线常用的选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），对大量患者没有效果，或是会带来副作用。运动作为安全有效的非药物干预手段，已被证明可以有效缓解焦虑，但具体的分子机制长期未能明确。随着「肌肉因子」概念的提出，有观点认为骨骼肌在运动过程中，可以通过分泌信号分子和大脑建立跨器官交流。基于这一理论基础，西安交通大学研究团队提出假设：运动或许会诱导骨骼肌释放某种特定的肌肉因子，该因子能够远程作用于大脑，通过影响海马体的神经可塑性起到抗焦虑作用。
近日，西安交通大学第一附属医院脑科学所的李燕、马现仓、王崴团队共同在Advanced Science上发表题为「RPLP2 Mediates the Beneficial Effects of Exercise on Stress Resistance Through Muscle-Brain Communication」的研究性文章。
图 1： 源自 Advanced Science
https://doi.org/10.1002/advs.76479
团队首先通过一项为期 8 周的运动干预随机对照试验发现，有氧运动显著降低了参与者的焦虑水平。研究人员通过血清蛋白质组学分析结合机器学习算法，在数百个运动前后差异表达的蛋白中，筛选并锁定了一个名为RPLP2（酸性核糖体蛋白 P2）的关键分子。其血清水平在运动后显著升高，且与焦虑评分呈显著负相关，ROC 曲线分析提示 RPLP2 对焦虑状态具有极高的临床预测价值。在慢性束缚应激诱导的焦虑小鼠模型中，研究团队同样观察到自主跑轮运动能提高循环系统和海马组织中的 RPLP2 水平，同时显著增加海马齿状回新生神经元的数量，并改善小鼠的焦虑样行为。这初步建立了「运动-RPLP2 升高-海马神经发生增强-焦虑缓解」之间的关联。
图 2：运动显著提升应激小鼠循环与海马 RPLP2 水平
为证实 RPLP2 的来源与作用路径，研究团队利用腺相关病毒（AAV）载体，分别在小鼠后肢肌肉和海马齿状回分别开展基因敲低实验。结果显示，仅在肌肉中敲低 RPLP2，即可完全阻断运动所诱导的海马 RPLP2 水平升高和抗焦虑效应；而同时敲低肌肉和脑海马中的 RPLP2，则使运动的益处消失殆尽。更关键的是，通过在肌肉中过表达带有 HA 标签的 RPLP2，研究者追踪到该蛋白能从肌肉分泌入血，并最终被海马齿状回的神经干细胞摄取。体外细胞实验进一步揭示了其工作机制：RPLP2 进入神经干细胞后，能被整合到核糖体上，动态地促进核糖体大小亚基的组装效率，并引导核糖体从细胞核周向树突方向转运，从而增强局部蛋白合成，最终促进神经干细胞的增殖与向神经元的分化。
图 3: 肌肉来源的 RPLP2 可经血液循环运输至海马，介导运动诱导的肌肉-大脑轴信号传递
既然运动通过提升外周 RPLP2 来缓解焦虑，那么直接补充 RPLP2 能否模拟运动的抗焦虑效果呢？研究人员通过尾静脉给焦虑模型小鼠注射重组 RPLP2 蛋白（rRPLP2），发现其能有效穿透血脑屏障，显著提升海马区 RPLP2 水平。更重要的是，rRPLP2 治疗能够模拟运动的诸多益处：它不仅促进了新生神经元的形态学成熟（树突分支和长度增加）和功能整合（突触可塑性增强及放电频率恢复），还显著改善了应激小鼠的焦虑样行为。转录组学分析也证实，RPLP2 调控着一系列与神经元发育和突触可塑性密切相关的基因网络。这些结果表明，外源性补充 RPLP2 足以复现运动的抗焦虑效果，为其作为潜在的治疗药物提供了有力的临床前证据。
图 4: 外源性重组 RPLP2 蛋白可模拟运动的抗焦虑效应，逆转应激导致的海马神经可塑性损伤
该研究通过严谨的人群试验、动物模型及分子生物学手段，首次揭示了 RPLP2 作为一种新型肌肉因子，是运动诱导抗焦虑效果的关键信使。它阐明了从「肌肉收缩」到「大脑神经发生」的完整生物学链条，为理解运动如何改善心理健康提供了全新的「肌肉-大脑轴」理论框架。该发现不仅为焦虑症治疗提供了一个极具潜力的候选药物和生物标志物，也为开发「运动模拟药」开辟了新方向。当然，RPLP2 的临床应用仍面临诸多挑战，如其在体内的半衰期、具体受体、长期安全性等尚需进一步研究。但毋庸置疑，这项研究为最终利用内源性分子机制治疗精神疾病带来了新的希望。
注：本文仅供文献解读，学术分享，不构成任何医疗建议！
https://doi.org/10.1002/advs.76479
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