Cell Rep | 陈哲宇团队揭示外侧隔核GABA能神经元中GLUT4质膜转位调控社交熟悉度

社交互动是哺乳动物生存和适应社会环境的核心能力，其中 外 侧隔 核 （ Lateral Septum, LS ）在整合社交信息和调节社交行为中发挥关键作用【1】。 外 侧隔 核 GABA 能 神经元在面对熟悉个体时表现出特异性的激活【2】。然而，神经元活性依赖的能量代谢如何精确支持 LS 神经元激活及社交行为，其分子机制尚不清楚。

脑内葡萄糖摄取主要依赖葡萄糖转运体（ GLUTs ），陈哲宇教授团队此前研究表明，神经元活性诱导的 GLUT3 质膜易位维持了海马记忆获得所需的能量需求【3】。作为胰岛素敏感型葡萄糖转运体， GLUT4 在 外 侧隔核 呈现 高表达，但神经元活性是否以及如何驱动 GLUT4 质膜 转 位及其在社交行为中的功能仍不明确。

近日，山东大学基础医学院 / 齐鲁医院 陈哲宇 教授团队（第一作者为 邹泽明 博士和 王迪 硕士 ）在 Cell Reports 杂志在线发表题为GLUT4 plasma translocation in lateral septum GABAergic neurons supports neuronal activation and social familiarity的研究文章。研究团队发现， 外侧隔核 GABA 能神经元中活性依赖的 GLUT4 质膜 转 位通过促进葡萄糖摄取支持社交熟悉 度 ；在阿尔茨海默病 小鼠 模型中，增强 GLUT4 表面定位能够有效拯救受损的社交熟悉 度 ，揭示了 阿尔茨海默病 社交障碍背后的代谢机制 。

研究者首先通过免疫荧光和 流式 细胞分选（ FACS ）结合 qPCR 分析发现， 外侧隔核 中 80% 的 GLUT4 特异性表达在 GABA 能神经元（ VGAT⁺ ）中。在 社交新异偏好（ Social novelty preference ， SNP ） 实验中，研究者发现小鼠 LS GABA 能神经元的 c-Fos 表达显著上调 ； 同时 双水相分离质膜蛋白 和 2-DG 摄取实验显示 LS 质膜 GLUT4 水平及葡萄糖摄取显著增加。通过构建 GLUT4/GLUT1 嵌合体，研究团队进一步鉴定出 GLUT4 的 235-271 氨基酸残基序列是 神经元 活性依赖 GLUT4 质膜易位的必要且充分结构域。

在机制 研究中 ，研究者发现神经元激活 能 增强 CaMKII  与 GLUT4 结合， 特异性磷酸化 GLUT4 的 Ser243 和 Ser254 位点。 Ser243/Ser254 的磷酸化显著增强了 GLUT4 与 Rab10 的结合，促进 GLUT4 向质膜 转位 。研究团队设计合成了透膜 干扰 肽 TAT-GLUT4 (2D) ，该 干扰 肽能竞争性 阻断 GLUT4 与 Rab10 的结合，特异性抑制活性依赖的 GLUT4 质膜 转 位。 LS 脑区 局部 显微注射 TAT-2D 干 扰 肽后，小鼠表现出明显的社交熟悉 度 障碍。

研究团队 进一步揭示了 GLUT4 上膜调控神经元激活的下游信号通路： GLUT4 介 导的葡萄糖摄取引发 AMPK 去磷酸化，促使转录共激活因子 CRTC2 去磷酸化并发生核转 位 ，进而促进下游 c-Fos 的转录与表达。 特异性 敲低 LS GABA 能神经元中的 GLUT4 会导致 c-Fos 表达下调 及 社交熟悉 度 丧失 ；回补野生型（ WT ） GLUT4 可完全恢复社交熟悉性，而回补上膜缺陷型（ 2A ）或转运失活型（ E345Q ） 的 GLUT4 突变体均无法 拯救 ，表明 GLUT4 的质膜 转 位和葡萄糖转运功能对维护 LS GABA 能神经元激活及社交熟悉 度 至关重要。

最后，研究者探究了该通路在阿尔茨海默病（ AD ）社交 认知障碍 中的作用。在 5xFAD 模型小鼠中， SNP 诱导的 LS GLUT4 质膜 位及 c-Fos 激活受阻，表现出社交熟悉性识别缺陷。研究团队利用 AAV 病毒在 5xFAD 小鼠 LS GABA 能神经元中特异性表达质膜定位的 GLUT4-2D 突变体，恢复了 LS 神经元激活并成功拯救了 5xFAD 小鼠的社交熟悉 度 缺陷。

该研究揭示了一条由 CaMKII  -GLUT4-Rab10 介 导的神经元活性 增强的 葡萄糖摄取通路，阐明了 外侧隔核 GABA 能神经元能量代谢调控社交熟悉性的分子机制，并 发现 增强 GLUT4 质膜定位是改善阿尔茨海默病相关社交认知障碍的潜在干预策略。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117854

制版人：十一

参考文献

[1] MENON R, Süß T, OLIVEIRA V E M, et al. Neurobiology of the lateral septuotropin-releasing hormone signaling from prefrontal cortex to lateral septum suppresses interaction with familiar mice [J].Cell, 2023, 186(19): 4152-71.e31.

[3] WEI X Y, ZOU Z M, YAO Z X, et al. Neuronal activity-induced GLUT3 plasma translocation supports energy demands for memory acquisition [J].Commun Biol, 2025, 8(1): 1716.

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（*排名不分先后）

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