Cell Rep | 孙权/彭戈/François Niyonsaba等揭示黑色素瘤通过外泌体抑制角质形成细胞LL-37促进肿瘤进展

黑色素瘤（melanoma）是一种高度侵袭性的皮肤恶性肿瘤。黑色素细胞位于表皮基底层，与周围角质形成细胞（keratinocytes）密切接触。近年来， 肿瘤微环境被认为是影响黑色素瘤发生发展的重要因素，但相关研究更多聚焦于免疫细胞、成纤维细胞等微环境组分 。然而， 与黑色素瘤细胞直接相邻的表皮细胞， 角质形成细胞如何参与黑色素瘤微环境的调控仍缺乏深入认识。

近日，日本顺天堂大学FrançoisNiyonsaba研究 团队在 Cell Reports 发表题为 Melanoma exosomal hsa-miR-221-5p suppresses keratinocyte LL-37 to promote tumor progression 的研究论文。该研究揭示了黑色素瘤可通过外泌体携带的hsa-miR-221-5p抑制角质形成细胞持续性EGFR信号，进而降低抗菌肽LL-37的表达；而角质形成细胞来源的LL-37则能够反过来限制黑色素瘤恶性进展。研究由此揭示了一条此前未被认识的“黑色素瘤外泌体miR-221-5p–角质形成细胞EGFR–LL-37”细胞间通讯轴。

LL-37是人 cathelicidin 家族 的 代表性宿主防御肽 ，在皮肤中主要由角质形成细胞等产生。研究人员首先 从 人黑色素瘤临床组织 入手，发现一个明显的空间现象：与远离肿瘤的表皮相比， 紧邻黑色素瘤区域的表皮LL-37表达显著降低 。这一结果提示，黑色素瘤可能主动改变周围正常表皮细胞的防御状态 。

那么， 黑色素瘤 是如何“关闭” 角质形成细胞LL-37 的 ？

进一步 研究 发现， 黑色素瘤来源的外泌体（exosomes）是介导这一效应的重要载体。黑色素瘤细胞释放的外泌体能够显著降低角质形成细胞LL-37表达。通过对外泌体miRNA进行筛选和功能验证，研究团队进一步锁定了 hsa-miR-221-5p 。机制研究显示，该miRNA进入角质形成细胞后，可损害持续性EGFR信号，最终导致LL-37表达下降。由此，研究将黑色素瘤释放的细胞外囊泡与邻近表皮天然防御功能的削弱联系起来 。

这一发现也带来了另一个关键问题： 黑色素瘤为什么要抑制角质形成细胞LL-37？

功能实验表明，在本研究体系中， 角质形成细胞来源的LL-37具有明显的肿瘤抑制作用 。LL-37能够直接作用于黑色素瘤细胞，抑制其迁移、侵袭及上皮–间质转化（EMT）等恶性表型。也就是说，角质形成细胞并非只是黑色素瘤周围的结构性“旁观者”，而能够通过分泌LL-37主动限制肿瘤细胞的侵袭性行为。

更重要的是，这种保护作用并不局限于体外培养体系。研究团队进一步利用 角质形成细胞特异性 cathelicidin 缺失小鼠 进行体内验证。选择性降低角质形成细胞来源的 mCRAMP （人LL-37的小鼠同源物）后，黑色素瘤生长明显加快，并伴随肿瘤免疫微环境发生变化。研究显示， cathelicidin 缺失可减少促炎性M1巨噬细胞和N1中性粒细胞，使肿瘤免疫微环境进一步向有利于肿瘤进展的方向偏移。相应地，补充 mCRAMP 则能够抑制黑色素瘤生长，进一步证明了 表皮角质形成细胞来源LL-37/ mCRAMP 在体内具有抑制黑色素瘤进展的功能 。

因此，这项研究揭示了黑色素瘤与邻近表皮之间的一场“攻防战”：一方面， 黑色素瘤通过外泌体miR-221-5p 降低 角质形成细胞LL-37 表达 ，从而削弱局部 表皮 天然抗肿瘤防御； 另一方面， 角质形成细胞来源的LL-37则通过直接抑制 黑色素瘤恶性表型，并参与维持更有利于抗肿瘤反应的免疫微环境 。

该研究拓展了人们对黑色素瘤微环境的 传统 认识 。 过去，肿瘤微环境研究主要关注肿瘤细胞、免疫细胞和间质细胞，而该研究提示 ， 肿瘤周围看似“正常”的表皮本身也是抗肿瘤防御体系的重要组成部分。黑色素瘤不仅需要获得自身的恶性特征，还会主动削弱邻近角质形成细胞的保护功能，为自身生长和侵袭创造更加有利的局部环境 。

从这一角度看，恢复或增强角质形成细胞的天然防御功能，或者阻断黑色素瘤外 泌 体 介 导的 miR-221-5p–EGFR–LL-37 调控轴，可能为理解和干预黑色素瘤—表皮细胞互作提供新的研究方向。

该研究由顺天堂大学孙权 作为 第一作者、彭戈助理教授与François Niyonsaba 教授 作为通讯作者 共同完成 。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117837

制版人：十一

学术合作组织

（*排名不分先后）

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