上海
酒精相关性肝病（ alcohol-associated liver disease ， ALD ）是长期或过量饮酒导致的一类慢性肝脏疾病，可由单纯性脂肪变性逐渐进展至酒精性肝炎、肝纤维化甚至终末期肝硬化和肝细胞癌。尽管 ALD 具有较高的疾病负担，但目前仍缺乏获批的针对性靶向治疗药物，其发生发展的分子机制，尤其是肝脏脂质代谢紊乱和脂肪酸 β 氧化受损的调控机制，仍有诸多关键问题尚未阐明。 PPARα 作为调控肝脏脂肪酸 β 氧化的重要核受体，其活性受损被认为与 ALD 肝脏脂质蓄积密切相关，但 “PPARα 为什么失去功能 ” 这一问题仍缺乏明确答案。
近日，北京大学心血管研究所冼勋德研究团队联合温州医科大学 附属 第一医院郑明华团队，在国际期刊 Gut 上发表了题为 Activation of the KPNA2-mediated nuclear import of PPARα by KIF13B mitigates alcohol-associated liver steatosis 的研究论文，揭示了KIF13B-KPNA2-PPARα调控轴在酒精相关性肝病中的重要作用，并提出靶向KPNA2联合PPARα激动剂的潜在治疗策略。
研究首先发现， KIF13B 在 ALD 患者肝组织中显著降低，且其表达水平与肝脏脂肪变性、炎症及纤维化程度相关。进一步研究表明，肝细胞 KIF13B 缺失可明显加重酒精诱导的肝脏脂质蓄积，而恢复 KIF13B 表达则能够减轻肝脏脂肪变性，提示 KIF13B 可能是维持肝脏脂质代谢稳态的重要保护因子。
机制研究发现， KIF13B 并不主要影响 PPARα 的表达量，而是影响其细胞内定位。 KIF13B 能够稳定核转运蛋白 KPNA2 ，促进 PPARα 进入细胞核并激活脂肪酸 β 氧化相关基因。当 KIF13B 缺失时， KPNA2 稳定性下降， PPARα 核转位受阻，进而导致脂肪酸 β 氧化能力下降和肝脏脂质蓄积。因此，研究提出了一个新的 KIF13B-KPNA2-PPARα 调控轴，解释了 ALD 中 PPARα 功能受损的一个重要机制。
在此基础上，研究团队进一步探索了药物干预策略。研究发现， 经典 PPARα 激动剂 fenofibrate 治疗 ALD 疗效有限。 小分子化合物 foslinanib 能够提高 KPNA2 水平， 促进 PPARα 核转位，并减轻 KIF13B 缺失所导致的肝细胞脂质蓄积。更进一步， foslinanib 与 fenofibrate 联合应用，能够更加明显地改善 Kif13b 缺失小鼠的肝脏脂质代谢异常，并在 ALD 和 MetALD 模型中表现出较好的肝脏保护作用。研究提示恢复 PPARα 核转运可能是传统 PPARα 激动剂之外的另一种治疗思路。靶向 KPNA2 并联合 PPARα 激动剂的策略，为 ALD 及相关代谢性肝病的治疗提供了新的研究方向。
本研究第一作者包括北京大学心血管研究所路凯凯、梅思、章连心及温州医科大学第一附属医院 连莉优 ；北京大学冼勋德研究员与 温州医科大学 附属 第一医院郑明华教授 为共同通讯作者， 并且得到心血管研究所黄薇副 教授、王宇辉副研究员的悉心指导 。
原文链接：https://doi.org/10.1136/gutjnl-2026-339656
制版人：十一
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