mRNA的第二战场：拆解人类首个肿瘤疫苗三期突破｜对话艾博生物CEO英博

先说一个数字：177%。

这是Moderna的股价在8月19号一天之内的涨幅——一家250亿美金市值的公司，一夜之间变成了690亿。华尔街为什么疯狂？因为Moderna与Merck共同研发的个性化mRNA肿瘤疫苗首次在黑色素瘤临床三期试验中达到无复发生存期和无远处转移生存期临床终点。很多人把它和当年新冠疫苗的突破相提并论：mRNA（信使核糖核酸，可以理解为细胞里的临时“蛋白质生产指令”，把遗传信息交给细胞的蛋白质合成系统，指导制造特定蛋白）技术的第二战场，正式打响了。

它的逻辑是为每一个病人，定制一支专属的疫苗，教会他自己的免疫系统去追杀癌细胞——一人，一药。

所以这期节目，我们找到了在mRNA领域有资深研发和从业经历的中文嘉宾：艾博生物创始人英博博士。十年前，他就在Moderna从事肿瘤疗法的研究；2019年回国创业，做出第一个在海外获批临床使用的国产mRNA新冠疫苗，也在同时搭建肿瘤疫苗的研发体系。可以说也是这条赛道的亲历者与押注者。

不过，癌症疫苗并不是一个新概念，科学家已经探索了几十年。为什么偏偏到今天，mRNA肿瘤疫苗才第一次跨过三期临床这道门槛？这期节目，我们从Moderna这次的三期结果出发，拆解个性化癌症疫苗到底是怎么工作的，也聊聊Moderna、BioNTech以及中国公司正在押注的不同技术路线，AI在其中到底能解决什么问题。

下面，就是我们的生物医药研究员Yushan，与英博博士的对话。

本文为视频改写，欢迎大家收看以下视频

Yushan：先请您跟观众简单介绍一下自己吧。

英博：我叫英博，是艾博生物的创始人。从2006年开始，我整个职业生涯都在和核酸药物（注：以DNA、RNA或其类似物为核心的一类药物，通过补充、调控或沉默遗传信息来治疗疾病。mRNA、小核酸等都属于核酸药物）打交道。做过小核酸（注：通常指较短的寡核苷酸药物，多通过与目标RNA配对，调控或抑制特定基因表达。mRNA通常不归入“小核酸”范畴），也做过mRNA和基因治疗产品。回国创业时，我选择了mRNA作为公司发展的技术平台。

Yushan：您之前在Moderna担任高级科学家和项目负责人。当时是不是已经参与了肿瘤疫苗的研发？

英博：Moderna首先是一家平台型公司，当时也是整个mRNA领域的领头企业。方向大致分成四个：肿瘤治疗、罕见病、传染病疫苗和个性化肿瘤疫苗。当时肿瘤治疗业务叫Onkaido，和阿斯利康合作；传染病疫苗业务叫Valera；罕见病业务叫Elpidera，和亚力兄制药合作；个性化肿瘤疫苗业务叫Caperna，和默沙东合作。

对我来说，当时最大的收获还是接触到了整个mRNA平台。我个人主要参与的是Onkaido，做肿瘤治疗产品，同时也参与了核酸递送（注：把核酸药物安全、稳定地送进目标细胞，并在正确位置释放。由于RNA本身容易降解，也很难直接进入细胞，递送是核酸药物的核心技术之一）以及CMC（注：化学、生产与控制，即药物的工艺开发、生产与质量控制体系，决定一种药能否稳定、合规地从实验室走向临床和商业化）的研发。

Moderna是一家非常专注的公司。即使在新冠疫情之后，它依然只专注于mRNA这条技术路线，再基于这个平台判断什么治疗领域最符合逻辑。

Yushan：后来您回国创立艾博生物，也一直聚焦mRNA。为什么当时会做这个选择？

英博：我之前做小核酸的时间其实更长。但回国前，我和国内一些做小核酸的前辈聊过，觉得国内并不缺一家做小核酸的公司。恰恰相反，当时国内做mRNA的公司相对比较少，总要有人把这件事情做起来。

2019年，国内很多投资人对mRNA还非常不了解。2018年年底Moderna上市之后，大家至少不得不开始关注这个领域，但对于mRNA到底有哪些技术难题、能做什么，认知仍然非常有限。甚至有投资人跟我说，我是他见过的第一个“从Moderna回来的活人”。

在小核酸、mRNA和基因编辑之间，我当时没有选择相对更成熟的小核酸，也没有选择在当时看来距离成熟还比较远的基因编辑，而是选了一条相对折中的mRNA路线。我认为，mRNA做传染病疫苗和肿瘤治疗，在国内都有巨大的市场。

Yushan：您早期的研究其实主要是小核酸递送？

英博：对。我本科学生物，后来到国外读药剂学博士，博士论文就是关于小核酸递送。当时项目由Alnylam资助，毕业后又加入Dicerna。

大约2015年前后，小核酸递送发生了一个很大的转折，从基于LNP（注：脂质纳米颗粒，由多种脂质自组装形成的纳米级载体，可以理解为mRNA的“运输胶囊”，包裹并保护mRNA，帮助它进入细胞）的递送逐渐转向GalNAc（注：N-乙酰半乳糖胺，一种能“精准找到”肝细胞的糖分子，常与小核酸连接，用于实现肝脏靶向递送）。而我的经验主要集中在LNP系统，所以后来从Dicerna去了Moderna，继续做基于LNP的开发。

之后我又去了由Moderna前高管创立的一家基因治疗公司。回国创业时，实际上也是基于这几段经历，最终选择mRNA作为公司的立足方向。

Yushan：从波士顿的成熟生物科技产业环境，到回国从0到1创办一家公司，这个转变大吗？

英博：转变当然很大。但生物科技公司本身做的就是新兴技术，并没有一套现成体系可以照搬。你必须围绕新技术，重新搭建一套成熟的体系。

我在波士顿这些年的工作经验，对回国创业最大的影响，就是让我不畏惧面对未知。生物科技公司从来都在一个充满不确定性的环境里，需要不断拥抱科研和未来的不确定性。

Yushan：我们来聊最近大受关注的Moderna。它和默沙东共同开发的个性化肿瘤疫苗，在大型三期临床试验中获得积极结果，也让股价盘中一度上涨超过200%。您怎么看这次市场反应？

英博：很巧，结果出来前的那个周末，我们刚开了三天战略会。我们对全球竞争格局、包括华尔街对Moderna的认知做了分析。当时我们的判断就是，这家公司未来的看点不在传染病疫苗，而在肿瘤疫苗和肿瘤治疗。

随后就看到INTerpath-001（三期临床试验）的积极结果。这个试验是个性化肿瘤疫苗联合Keytruda（帕博利珠单抗，默沙东PD-1免疫检查点抑制剂），用于黑色素瘤患者术后辅助治疗。

我觉得这个结果验证了几个以前没有被真正证实的猜想。第一，Moderna的天花板绝不是一家传染病疫苗公司。如果只做传染病疫苗，它的天花板是可预期的；如果在传染病疫苗之外，再叠加一个更大的肿瘤市场，未来市场的空间是星辰大海。肿瘤患者群体更大，而且预防性药物和治疗性药物的定价空间也不同。

所以我认为，这也是市场给出如此积极反馈的重要原因。但从我的角度，更重要的是，无论最终成败，Moderna为整个行业淌出了一条路：个性化肿瘤疫苗有可能在肿瘤治疗和术后防复发中起到非常重要的作用。

Yushan：这条路其实走了十几年。为什么个性化肿瘤疫苗的开发这么难？

英博：因为大家看到的往往只是科研，但做药从来不只是科研挑战，更是科研加CMC的综合挑战。

个性化肿瘤疫苗代表了对CMC要求非常极致的一类产品。它是个性化疗法，每位患者用的药都不同；同时对监管来说也是一种新的产品形态，监管也需要重新思考，怎样控制这样一款产品的质量。

所以过去十几年里，Moderna作为行业先驱，做了大量屏幕前看不到的研发和工程工作，也承担了很多风险。

Yushan：具体到INTerpath-001，它是怎样设计的？这次“积极结果”究竟意味着什么？

英博：INTerpath-001是一个全球多中心、入组1000多位患者的随机试验。一组使用个性化肿瘤疫苗联合Keytruda，另一组只使用Keytruda。患者都是手术切除肿瘤后的较高风险黑色素瘤患者。

这类患者通常在手术后几个月到一年内就有较高复发风险，因此可以相对快地观察药物是否有效。试验的一个核心终点是RFS（注：无复发生存期，通常指治疗或手术后到肿瘤复发或死亡的时间）。

目前的结果显示，个性化肿瘤疫苗联合Keytruda在RFS上显著优于只使用Keytruda的对照组，两组差异达到统计学显著意义。这也是为什么大家认为这款产品有很大的成功概率。

当然，最后还要继续看Overall Survival（总生存期），也就是患者总体生存期是否能够进一步延长。但目前来看，无复发生存期应该直接对应着生存期的延长。它和早期只看免疫原性是否能够转化为生存率延长是不一样的，因为没有复发，生存期必然会有一定程度的延长。

Yushan：刚才提到，Moderna的三期临床试验设置了两个不同的分组，其中一组是个性化肿瘤疫苗联合PD-1药物（注：程序性死亡受体1，位于T细胞表面，可以理解为免疫系统的“刹车”。抗PD-1药物通过阻断这条通路，让免疫系统重新攻击肿瘤）。我们可以稍微展开讲一下，PD-1是什么？为什么个性化肿瘤疫苗要和PD-1联合使用？

英博：PD-1可以说是肿瘤免疫治疗上最伟大的发现之一，相关研究者也因此获得了诺贝尔奖。它属于免疫检查点抑制剂，现在已经成为肿瘤免疫疗法的重要基石。甚至对于PD-L1低表达的患者，临床上也有医生认为，患者仍然可能从PD-1的使用中获益。

肿瘤之所以能够不断生长，其中一个原因就是它能够抑制免疫系统对它的识别。而PD-1的作用，就是去除肿瘤细胞对免疫系统的这种拮抗，让我们的免疫系统能够作用于肿瘤细胞，使其不再无序生长，相当于把“刹车”松开。

个性化肿瘤疫苗则相当于给免疫系统“点上一把火”，让免疫系统能够更准确地“认出敌人”，把肿瘤细胞识别出来。

而PD-1可以去除这种拮抗作用，让免疫系统既能够识别肿瘤细胞，也能够对其发起攻击。这样两者联合，就有可能起到“1+1大于2”的作用。

Yushan：那“个性化”和“新抗原”具体是什么意思？

英博：传统肿瘤药物经常会面临“杀敌一千，自损八百”的问题，因为它很难完全区分快速分裂的肿瘤细胞和人体正常的快速分裂细胞，所以会出现恶心、呕吐、脱发等不良反应。

个性化肿瘤疫苗的思路，是尽量只针对肿瘤细胞上表达的新抗原。我们借用了传染病疫苗的原理，让机体把肿瘤细胞当成一个“外来者”来识别，从而尽可能精准地杀伤肿瘤，而不去攻击正常人体细胞。

这里的“个性化”，就是一人一药。每个人的肿瘤都高度异质，同样叫肠癌、非小细胞肺癌或者胰腺癌，不同患者的肿瘤也并不完全一样，因为它来自每个人自身细胞发生的不同突变。

过去我们经常把同一瘤种当作一类疾病来治疗，而个性化肿瘤疫苗是把每个人的肿瘤都当作一个独立疾病来处理：找到只属于这个患者肿瘤的特异性新抗原，再把它做成疫苗，指导免疫系统去杀伤带有这些标记物的肿瘤细胞。

Yushan：这样一支个性化肿瘤疫苗，从取样到真正给患者用上，要经历什么过程？

英博：从生产角度来说，个性化肿瘤疫苗堪称药品制造的“噩梦”。

肿瘤患者的病情发展很快，我们不可能让患者在术后等太久。业界一般认为4到6周是一个比较理想的窗口：患者切除肿瘤后，本身也需要一段时间恢复，如果能在恢复期内把药生产出来，就尽量不会耽搁后续治疗。

第一步是取样，从患者身上取得肿瘤组织和肿瘤旁边的正常组织；第二步是测序，通过对比识别哪些突变只在肿瘤细胞里出现，再用算法预测哪些突变更可能形成有意义的新抗原。

拿到序列后，要反向把这些新抗原编码成mRNA。mRNA的生产通常采用IVT（注：体外转录，即以DNA为模板，在无细胞体系中合成mRNA，是目前mRNA药物生产中的核心步骤）。

我们首先需要获得DNA模板，然后在体外通过IVT生产mRNA，再进行纯化。之后把mRNA包裹进LNP，最终还要经过一系列质量控制，才能给到患者。

整个过程必须非常紧凑。测序和算法分析随着技术发展，可以在几天内完成；DNA模板的准备可能需要数天到数周；mRNA的生产本身可以在一天左右完成，LNP包封大概还需要一到两天。但药品最后的质量检测必不可少，所以真正留给生产的时间没有想象中那么多。这也就是目前为什么各个公司，包括我们都在大力发展自动化的原因 - 如果没有自动化，整个流程就不可能做到无人干预，在如此紧凑的时间范围内把它完成出来。

Yushan：在哪些环节可以实现自动化？

英博：从测序获得序列信息之后，后续很大一部分流程都可以自动化。医院完成取样和测序，把序列信息上传到云端，公司内部的生产系统就可以启动，把个性化肿瘤疫苗生产出来，再端到端送回医院。

但自动化的难点是，每一步都不能成为瓶颈。你既要让整个系统足够通用，又要保证每个患者生产出来的是不同的产品，并且每一个产品都满足相同的质量要求。

三期临床可能只是上千位患者，真正商业化之后，面对的可能是更大规模的人群。个性化产品还必须避免交叉污染，因此需要大量一次性设备和耗材，每一台设备完成一个患者的生产后，都需要完成严格的清洁、消毒和质量控制，才能进入下一个患者的生产流程。

Yushan：现在Moderna的试验针对的是肿瘤手术切除后的患者。这是不是意味着，并不是所有肿瘤患者都能从个性化肿瘤疫苗里获益？

英博：至少从现在看，术后患者的获益是最明确的。

手术能解决肉眼可见的肿瘤，但有一些散落在组织里、肉眼看不见的肿瘤细胞，没有办法靠手术刀清除。这个时候，就需要调动体内的免疫系统去识别，而个性化肿瘤疫苗恰恰可以发挥作用。

如果原发肿瘤还在，情况会更复杂。一边是肿瘤疫苗加PD-1试图调动免疫系统攻击，另一边是肿瘤本身对免疫系统产生抑制和耐受。这部分目前还没有被完全验证，但不代表未来做不到。

我个人一个完完全全的天马行空的设想是：未来的肿瘤治疗，基本上是一把手术刀，加上个性化肿瘤疫苗和PD-1的联合。肉眼可见的肿瘤用手术刀解决，肉眼看不见的，则用个性化肿瘤疫苗调动整个免疫系统，对它进行“围追堵截”。

对于不可手术的患者，也就是已经有大量转移、多发病灶，就不可能把所有部位都切除。但一种可能是，先用现有药物把肿瘤缩小到可以手术的状态，再回到“手术加个性化肿瘤疫苗”的路径。

还有一些患者，过去即使切除原发肿瘤，医生也可能认为获益有限，因为身体其他地方已经存在很多微小转移。未来个性化肿瘤疫苗加PD-1也许会改变这种判断：先把最大的原发肿瘤切掉，再去清除其他微小病灶。

它本质上是训练我们的免疫系统，让免疫系统识别散落在身体不同部位的肿瘤细胞。所以虽然叫“疫苗”，它并不是预防性的机理，而是治疗性的机理。

Yushan：Moderna的新抗原设计最多会纳入34个靶点。为什么是34个？

英博：理论上能做的数量可以更多，但mRNA达到一定长度以后，翻译成蛋白的效率可能下降，生产挑战也会增加。所以34个更多是一个风险收益平衡，并不是绝对的生产上限。

这个项目十多年前就开始了，当时AI和新抗原预测算法远没有今天这么发达。假设命中率只有10%，放20个或者34个新抗原进去，只要有两三个能够非常精准地识别肿瘤细胞，免疫系统就已经有机会发挥作用。

随着人工智能预测能力提升，未来未必需要放到34个这么多。但另一个角度是，覆盖的新抗原越多，肿瘤细胞逃逸的几率就可能越低。肿瘤细胞突变掉一个靶点并不难，但如果要同时逃过多个靶点，概率就会大幅下降。

至于到底多少个新抗原最合适，现在还没有一个可以一概而论的数字。最终还是要依赖长期临床随访，看肿瘤复发之后发生了什么，是新出现的肿瘤细胞已经不再表达这些抗原，还是产生了新的免疫耐受机制。

Yushan：为什么Moderna最先选择黑色素瘤？这条路线延伸到其他癌种时，会不会受到限制？

英博：黑色素瘤一个很重要的特点，是部分高风险患者术后复发相对较快，最快几个月就能看到结果。对于科技公司来说，快速成功或者快速失败都可以接受，最难的是要等很多年才能知道答案。所以它既有比较大的临床需求，也能提供一个较早的结果读出窗口。

我认为，从机制上看，个性化肿瘤疫苗的适用范围本身没有明显局限。黑色素瘤上的结果更像是对这套机制的一次验证，其他癌种能否走通，更多是临床验证需要时间。

真正的挑战反而在临床设计。不同癌种的标准治疗一直在进步，患者生存期越长，想进一步证明肿瘤疫苗的额外获益，就需要更长时间的观察。但这对患者当然是好事。

另外，我们自己的研究也看到，肿瘤疫苗更适合在免疫系统还相对健全的时候介入。如果患者已经经历多轮治疗，免疫系统受到很大损伤，再期待疫苗把免疫反应重新充分调动起来，难度会更高。这也是术后辅助治疗很重要的原因之一。

Yushan：除了Moderna的个性化新抗原路线，现在肿瘤疫苗还有哪些不同技术路线？

英博：肿瘤疫苗不是一个新概念，技术路线也不只有mRNA这一条。从载体和产品形式来看，可以用DNA、RNA、多肽，也可以用病毒载体或树突状细胞疗法（注：通常把患者自身的树突状细胞取出，在体外加载肿瘤抗原后再回输，用它们“教会”T细胞识别并攻击肿瘤）。

从抗原设计来看，一类是Off-the-shelf（注：现货型疗法，固定配方、可以提前批量生产，并用于多个符合条件的患者；相对的是“一人一药”的个性化治疗），另一类就是个性化肿瘤疫苗。

现货型产品主要会针对Driver Mutation（注：驱动突变，能够直接推动肿瘤发生、生长的关键基因突变；并不是所有肿瘤突变都是驱动突变），比如EGFR（表皮生长因子受体）、KRAS（常见肿瘤驱动基因）等常见肿瘤驱动基因。它的优势是快捷、成本更低，可以提前生产。但挑战也很明显：不是所有肿瘤患者都有非常明确的驱动突变，而且这些突变可能已经在人体内存在很久，机体对它产生了一定免疫耐受。

个性化肿瘤疫苗的优势是针对每个人自己的肿瘤，免疫耐受相对较低，也不太依赖某一种固定的突变；但它的代价就是生产周期更长、成本更高。

目前整个行业里，这两条路线都有很多公司在做。我们自己的统计大概也是一半一半，各有优势。

Yushan：头部公司在两条线如何布局？

英博：BioNTech在两条路线也都有布局，但它的路线和给药方式与Moderna并不完全一样。Moderna的成功代表这条路线走通了一个非常重要的阶段，但不代表只有这一条路线能成功。整个行业现在仍然是百花齐放的状态。

Yushan：国内在肿瘤疫苗领域的研发相比国外进展如何？

英博：临床进度肯定有差距，因为海外已经走到了三期。但在认知和技术理解上，我觉得差距没有想象中那么大。尤其随着人工智能算法发展，国内甚至可能有一定的后发优势；同时国内临床资源也比较丰富，只要坚定走这条路线，近几年应该会有越来越多积极结果出现。

但个性化肿瘤疫苗不是一个简单的产品，它是一整套算法和工艺。你不能只把一个药拿到另一个国家就完成转移，还需要把算法、生产体系在当地重新部署。因为每位患者都需要重新生产，跨国运输会带来巨大的时间和成本问题，所以生产必须高度本地化。

Yushan：mRNA肿瘤疫苗的安全性怎样？

英博：从现在的临床表现看，mRNA肿瘤疫苗的安全性相对比较可控。如果患者本身不需要住院，理论上可以做成门诊治疗：到医院打一针肿瘤疫苗，再打一针PD-1，然后回家。

常规mRNA疫苗的不良反应主要是发热、乏力、头痛、恶心、注射部位肿胀等。和传统化疗或者一些肿瘤治疗相比，这类不良反应相对较轻。

Yushan：艾博生物目前在肿瘤疫苗上怎么布局？

英博：我们在不同路线都有布局。一类是TSA（肿瘤特异性抗原），主要针对比较明确的驱动突变，比如EGFR、KRAS；另一类是肿瘤相关抗原，比如NY-ESO-1（纽约食管鳞状细胞癌抗原1）、TP53（肿瘤蛋白53基因）；再往后就是个性化新抗原疫苗。

我们的思路是，有明确驱动突变的先尝试驱动突变；没有的话，再看肿瘤相关抗原；如果最终个性化肿瘤疫苗能把生产周期压到四周左右，同时把成本控制到患者可接受的范围，它虽然是“个性化”的，反而有可能成为一种适用范围很广的疗法，因为它不需要强依赖某一种肿瘤类型或者某一个固定靶点。

Yushan：患者可接受的成本是在什么范围？

英博：从我们的角度，一个产品科学上可行还不够，在中国还必须是患者能够负担得起的。

我们现在看到，个性化肿瘤疫苗成本的大头之一，是全流程的一次性耗材。因为要避免不同患者产品之间的交叉污染，每个人都要用一套独立耗材。未来随着需求上升、耗材生产规模扩大，这部分成本还有很大的下降空间。

另一部分就是自动化带来的节省。如果没有人工参与，不仅能够减少人力成本，也可以更精确地控制生产流程中的“死体积”和废弃液，把每一步的原材料损失降到最低。

我们现在做的是把过去一整间房间里的mRNA生产和质量控制设备，逐渐压缩成更小型、自动化的设备。按下开始键，经过一段时间，就可以完成从mRNA制备到最终制剂生产的端到端流程。

但做大容易，做小反而更难。把很多仪器和工序压缩进一套小型设备，同时还要满足药品生产的稳定性和可重复性，本身就是很大的工程挑战。

具体价格现在不方便完全透露。但在中国，我们自己做过估算，患者能够接受的费用可能最多在几十万元左右。这里说的是最终费用，不是生产成本，而且我们希望它更接近一种lifetime cost（终身成本）。反过来推，我们就要考虑把生产成本控制在什么范围内，才能既让患者负担得起，同时也让企业能够实现可持续盈利。

Yushan：您刚才几次提到算法和自动化。AI现在能参与肿瘤疫苗研发的哪些环节？

英博：从新抗原序列预测，到mRNA序列优化，甚至未来在脂质分子、递送系统研发里，AI都有应用空间。对个性化肿瘤疫苗来说，它几乎贯穿核酸药物的整个研发和生产流程。

固定抗原相对简单，比如一个明确的驱动突变，它是长期疾病生物学研究积累出来的，不需要每个患者重新计算。但个性化肿瘤疫苗不一样，每一个人的新抗原序列都需要重新算。这个预测算得准不准，最终可能直接影响临床疗效。

核酸药物特别适合计算科学驱动，因为它的底层可以抽象成A（腺嘌呤）、U（尿嘧啶）、C（胞嘧啶）、G（鸟嘌呤）四种碱基。从这个角度说，它是一类非常适合AI参与设计的药物。

所以这也会需要很多跨学科人才。我们邀请了Iain——他过去在Moderna负责新抗原算法设计——担任公司的首席AI官，也搭建了计算科学和自动化团队。对我们来说，AI离不开自动化，因为算法需要大量数据训练，而稳定、持续的数据又离不开自动化体系。

Yushan：现在硅谷的大模型发展很快。这一波最新的AI能力，已经进入肿瘤疫苗研发了吗？

英博：我觉得AI未来会像互联网一样，成为社会发展的基础设施。但AI价值真正落地，需要有具体出口。药物研发就是一个非常重要的出口。

在小分子、蛋白质和核酸药物里，我认为核酸药物是最有可能被AI驱动的一类，因为它在序列层面高度可计算，又不像蛋白质那样需要同时处理20种氨基酸和非常复杂的三维结构。核酸药物不涉及太复杂的三维的结构，它有四个字母，就是一个四进制的算法，对算法算例要求不会太高。

但这并不意味着所有问题都简单。比如，我们也讨论过能不能把一个完整的LNP直接“算出来”（注：LNP里最关键的成分之一是可电离阳离子脂质的关键成分之一，在生理环境下大多接近中性，进入细胞内的酸性环境后会带正电，从而帮助mRNA释放到细胞质，同时降低毒性）。单个脂质分子相对可计算，但完整LNP涉及不同脂质分子和mRNA的自组装，以及进入细胞后的释放过程，复杂度会高很多。

现在行业里还主要依靠体外、体内实验来筛选更好的递送系统。如果未来能用计算机模拟mRNA和脂质分子的反应、在细胞里的释放，并预测LNP的递送效率，就可能极大加速整个递送领域的发展。

Yushan：个性化疫苗会不会为每一条mRNA都重新设计一个LNP？

英博：目前不会。虽然叫个性化肿瘤疫苗，但我们不希望里面有太多个性化部件，否则复杂性和不可控性会大幅增加。现在个性化的主要是新抗原预测和mRNA序列，递送系统通常是固定的。也正因为如此，一套LNP必须能够兼容很多不同长度、不同序列的mRNA，这对递送平台的开发要求很高。

如果未来递送效率还能进一步提升，肿瘤疫苗剂量就可能继续下降，成本也会下降，不良反应也有机会进一步降低。

Yushan：马斯克说，未来个性化肿瘤疫苗会变成一个“软件问题”。甲骨文的 CEO Larry Ellison 更大胆预言未来可以通过自动化的方式实现 48小时完成 mRNA 疫苗的生产，您怎么看？

英博：他们说得没有错。从技术层次上看，它确实是一个软件问题；工程上的挑战，也可以不断去解决。但它毕竟是一款药品，还要面对现有的监管体系。

个性化肿瘤疫苗从进入一期临床开始，算法和工艺不能随意变化。可从生物技术发展的角度，一期、二期临床往往又会提供大量新数据，让你想继续优化算法和生产流程。

这就产生了一个矛盾：软件和人工智能希望不断迭代，但药品监管要求产品在临床不同阶段保持足够稳定和可比。哪些变化可以做、怎样证明变化之后依然安全有效，未来还需要企业和监管继续讨论。

监管审批的其实不只是一个患者的一支药，而是一套平台技术。Moderna在新冠疫苗时期已经证明了mRNA平台在大规模应用中的安全性，而个性化肿瘤疫苗的一期、二期临床又进一步验证了在具体剂量和工艺下的平台可靠性。三期临床则继续回答有效性问题。

所以真正能不能上市，最后还是要回到数据。生产和工程问题原则上都可以解决，但你必须拿出足够令人信服的疗效和安全性数据。

Yushan：Moderna希望尽快推动这款产品上市。从监管角度看，现在还有没有没有跨过去的根本性障碍？

英博：我们当然希望它越早上市越好。从现在看，监管对于个性化肿瘤疫苗这种平台型产品的认识已经越来越清楚。审批的并不是某一个患者的一支药，而是一整套平台技术，再在这个平台基础上去看安全性、工艺可重复性和有效性。

我目前不认为国内外监管层面还有一个完全没有解决的根本性障碍。真正决定最后能不能走到商业化的，还是临床数据是否足够令人信服。

Yushan：我们再回顾一下，从新冠mRNA疫苗到现在的肿瘤疫苗，其实肿瘤疫苗已经经历了十多年的漫长研发。2020年前后，新冠mRNA疫苗的出现，以及当时对mRNA疫苗的大量投入，某种程度上也加速了整个mRNA领域的发展。从您的角度来看，新冠mRNA疫苗的研发，对后来肿瘤疫苗的研发和整个产业带来了哪些推动？

英博：我觉得，它对整个mRNA平台技术有非常大的推动。

首先是生产工艺和生产流程。通过新冠mRNA疫苗的大规模研发和生产，我们进一步知道了哪些地方可以提升产品质量，比如提高产品纯度、降低杂质。再把这些在工艺上得到提升的产品和技术应用到肿瘤疫苗上，对整个肿瘤疫苗产品的质量也是一个很大的提升。

Yushan：相当于借着新冠疫苗的生产，做了一次“练兵”？

英博：可以这么说，它加速了整个技术的成熟。

Yushan：为什么mRNA新冠疫苗的研发如此迅速，但肿瘤疫苗的研发却很缓慢？

英博：首先，肿瘤本身要复杂得多，它不是一个病毒。新冠疫苗能够快速开发出来，其实也建立在人类此前很多年的研究基础上。比如人类此前在RSV（呼吸道合胞病毒）疫苗研究中，对抗原的识别取得了突破，找到了pre-F（融合前F蛋白）的抗原序列。这些研究积累也帮助我们更快地确定新冠疫苗的抗原，使新冠疫苗的开发能够迅速推进。但是肿瘤从来都是多病因的，复杂程度要高得多。

另外，两类产品的临床试验难度也不一样。新冠疫情期间发病率比较高，病例相对容易找到，所以临床试验的入组速度也会比较快。而肿瘤疫苗面对的是肿瘤患者，患者本身还要满足相应的入组标准和条件。比如这次三期临床最终入组了一千多名患者，但我相信，因为存在具体的入组标准，前期真正筛选的患者数量可能远远超过一千人。

一个是面向健康人群的预防性产品，一个是面向患者的治疗性产品。健康人群的规模远远大于患者群体，而患者还需要经过大规模筛查，判断是否符合入组条件。

所以整体来看，肿瘤产品或者其他治疗性产品的研发时间，本来就会比预防性产品更长。这也是为什么Moderna在新冠疫苗之后，率先推进的还是RSV、流感等传染病疫苗，而不是肿瘤疫苗。

而且目前来看，肿瘤疫苗也只是到了一个有非常积极的三期临床信号读出的阶段，还没有正式获批上市，距离真正上市其实还有一段路要走。

Yushan：如果把时间拉到未来5到10年，您觉得mRNA肿瘤疫苗会发生什么变化？我们可以期待哪些结果？

英博：我觉得，这款个性化肿瘤疫苗一旦获批上市，会改变现在很多肿瘤患者的治疗现状。

就像前面提到的，很多临床医生认为，即使是PD-L1低表达的患者，也有可能从PD-1治疗中获益。所以，如果个性化肿瘤疫苗获批，我相信未来也会有更多医生认为，即使是在还没有获批的适应症中，一些患者也有可能从个性化肿瘤疫苗中获得很大的生存获益。

Yushan：如果再落实到更具体的层面，您觉得5到10年后可能会发生什么？

英博：未来5到10年，我觉得目前PD-1已经获批的适应症，mRNA肿瘤疫苗都会陆续获批。

Yushan：那其实会覆盖非常广的肿瘤病谱。

英博：是的。

Yushan：非常感谢英博博士今天的时间。

英博：谢谢，也谢谢大家。

这次对谈的起点，是Moderna一次三期临床试验的积极结果。但真正值得关注的，并不只是一次股价上涨，也不只是黑色素瘤这一种癌症。

从“给所有人同一种药”，到根据每位患者肿瘤里的突变重新设计一支药，个性化肿瘤疫苗把癌症治疗带向了一种完全不同的生产和治疗逻辑。它要求算法理解每个患者的肿瘤，也要求生产体系在数周内完成一支独一无二的药，还要求监管能够面对“每个人拿到的产品都不同”这一新的现实。

这也是为什么，mRNA肿瘤疫苗的真正难点从来不只在实验室里。科学、制造、自动化、成本和监管，缺少任何一环，都很难让它真正走到患者身边。

但至少现在，这条被探索了几十年的路线，第一次走到了一个足够接近商业化的位置。接下来更重要的问题是，它能不能从黑色素瘤走向更多癌种，能不能把生产周期和成本降到普通患者可以承受的范围，以及人工智能和自动化，能不能把“一人一药”从一项昂贵而复杂的技术，变成真正可规模化的治疗方式。

如果这些问题逐渐得到回答，那么“为每一个癌症患者定制一支疫苗”，也许就不再只是一个遥远的想象。

注：部分图片来源于网络

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