Nat Rev Immunol | 刘万里团队解析B细胞免疫耐受与自身免疫病的表观遗传调控机制

2026年8月27日，清华大学生命学院、生命中心、免疫所、 膜生物学全重的刘万里教授团队在Nature Reviews Immunology（NRI） 在线发表题为Epigenetic regulation of B cell tolerance and dysfunction in autoimmune disease的综述 论文 。刘万里 教授实验室已毕业的 张少存 博士 和 王 昱 博士 为第一作者 （ 共同 ） ，刘万里教授为通讯作者。 此NRI 综述以B细胞免疫耐受为主线，系统总结DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、非编码RNA调控和RNA修饰等多层表观遗传机制如何共同调控B细胞发育、分化、免疫耐受与抗体应答，并进一步讨论这些机制失调在自身免疫病中的致病机制及潜在治疗价值。

B细胞产生抗体、呈递抗原并参与免疫调节，在适应性免疫中发挥核心作用。然而，B细胞抗原受体（BCR）库的多样性主要由V(D)J重排产生，这一过程也会生成大量能够识别自身抗原的B细胞。研究表明，约55%–75%的新生成BCR具有不同程度的自身反应性；在正常免疫系统中，经过连续的耐受筛选后，这一比例在成熟 的 初始 型 B细胞中可降至20%以下（图1）。

图1 B细胞不同发育阶段的多层次免疫耐受调控

传统研究主要关注受体编辑、克隆清除、克隆无能和生发中心选择等耐受机制。近年来，越来越多证据表明，表观遗传调控同样 是 构成维持B细胞耐受的重要基础。表观遗传程序既能稳定细胞身份，又可随抗原刺激、炎症、代谢和性别等因素变化。正是这种稳定性与可塑性并存的特点，使其成为连接正常B细胞功能、免疫耐受失效与自身免疫病发生的重要桥梁。在这一研究方向，刘万里团队 已 与合作者发现N 6 -甲基腺苷（m 6 A）识别蛋白YTHDF1可通过稳定IgG1重链转录本，维持抗体分泌细胞中的IgG1抗体稳态 （Wang and Zhang, et al, Immunity, 2024） 。 此Immunity研究还 报道 SLE患者抗体分泌细胞亚群中YTHDF1表达升高， 用药治疗后则降低。这 为综述梳理B细胞 免疫耐受 与自身免疫病 的表观调控 提供前期研究基础 。

1. 多层表观遗传机制共同调控B细胞发育与 分化

此NRI 综述首先梳理B细胞中的五类主要表观遗传调控机制 ： DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑与可及性、非编码RNA调控和RNA修饰。其中，DNA、RNA和组蛋白修饰通常涉及“写入—去除—识别”等环节，染色质重塑和非编码RNA则从染色质结构及转录后调控等层面共同塑造基因表达程序。B细胞早期发育阶段，这些机制协同调控抗原受体重排、B细胞谱系身份建立和 适宜的 生存信号。抗原激活后，表观遗传机制进一步协调生发中心B细胞的快速增殖、体细胞高频突变、免疫球蛋白类别转换重组及细胞命运选择，共同调控生发中心反应及其后续抗体应答。

2. 表观遗传网络维持B细胞不同阶段的免疫耐受

此NRI 综述重点讨论表观遗传机制如何在B细胞发育 与分化 的不同阶段持续维持 免疫 耐受。在骨髓中，自身反应性未成熟B细胞主要通过受体编辑改变抗原受体特异性；编辑失败的强自身反应性细胞可被克隆清除，而对自身抗原呈中等反应性的细胞则可进入克隆无能状态。 上述过程中， 多种表观遗传机制通过调控抗原受体重排及自身反应性B细胞的存活与清除，共同参与中枢 免疫 耐受的建立与 维持 。

进入外周后， 部分 未被清除的自身反应性B细胞会进入并维持在功能性低反应状态。 此NRI 综述归纳 了 三条表观遗传耐受调控轴：第一，BCR信号阈值轴，通过miRNA–PTEN–PI3K网络及DNMT1等调节B细胞对抗原刺激的敏感性并维持克隆无能；第二，共刺激信号轴，TET2、TET3以及HDAC1和HDAC2等分子通过抑制CD86等共刺激分子异常表达，减少自身反应性B细胞获得过度T细胞帮助；第三，核酸感知轴，以XIST对 TLR7 等免疫基因的调控为代表，防止核酸感知信号过度增强及自身反应性B细胞异常分化（图2）。

除 上述分析的 中枢耐受和外周耐受外， 此NRI 综述还讨论抗原激活后的生发中心耐受。滤泡调节性T细胞、FAS介导的细胞死亡、抗原竞争及凋亡细胞的吞噬清除等机制，共同限制自身反应性生发中心B细胞。 论文还特别总结分析 滤泡外 B细胞 应答 由于 缺乏生发中心耐受 的一系列耐受 筛选 机制 ，在慢性TLR信号和BAFF水平升高等条件 作用 下，可能成为自身反应性B细胞扩增及自身抗体产生的重要旁路。

3. 表观遗传失调通过多条路径促进自身免疫病

在疾病部分， 此NRI 综述 着重探讨 系统性红斑狼疮、类风湿 性 关节炎、原发性干燥综合征、多发性硬化和系统性硬化症等 自身免疫病 中的B细胞表观遗传异常， 经过系统分析，将相关 病理机制归纳为四条主要路径：经典 免疫 耐受检查点失效；降低B细胞 活化 阈值的全局性染色质异常；绕过生发中心耐受筛选的滤泡外旁路；以及慢性I型干扰素信号和病原体相关重编程等耐受检查点之外的致病触发因素。 虽然 上述四条路径相互区别，但可在同一自身免疫病中并行存在并共同作用。 此NRI 综述还特别分析了XIST介导的X染色体失活异常与自身免疫病女性高发之间的潜在联系。 例如，一方面 XIST 能 通过维持X染色体失活，防止 TLR7 等X染色体连锁免疫基因异常双等位表达；其定位或沉默功能受损可增强核酸感知信号，促进自身反应性B细胞 在 滤泡外通路 的活化和 分化 ； 另一方面XIST RNA在细胞凋亡时可经细胞外囊泡释放并触发TLR7信号，其核糖核蛋白复合物中的部分蛋白 还 可能成为 极具免疫原性的 自身抗原。这种双重作用可能有助于解释系统性红斑狼疮等自身免疫病为何在女性中更为常见。

4. 基于 表观遗传 调控途径的分子 干预的机遇与挑战

基于上述机制， 此NRI 综述 最后 讨论多类表观遗传干预策略——其中 部分策略已在狼疮、干燥综合征和自身免疫性关节炎动物模型中显示出降低自身抗体、缓解组织损伤或延长生存期的作用。 论文 同时强调，现有证据主要来自临床前研究 。 DNA甲基转移酶或组蛋白去乙酰化酶抑制剂具有显著的全基因组多效性，并伴有造血和免疫系统脱靶风险，目前难以取代现有的B细胞清除 疗法 。未来将依赖于识别具有生物学特异性的干预节点，并将其与现有B细胞靶向治疗或干扰素通路治疗相结合 。

图2 驱动B细胞免疫耐受失效的表观遗传重编程

综上，此NRI综述以B细胞免疫耐受为主线，将B细胞发育、活化分化、抗体应答、耐受检查点、自身免疫病的致病机制及潜在治疗策略等，共同置于统一的表观遗传调控框架。不仅总结了多层表观遗传机制如何维持B细胞功能与免疫耐受，也讨论了如何提高干预手段的特异性、优化治疗安全窗口并推动临床转化。

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