儿童期未被追问的隐痛：法布雷病，被延误的十余年

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法布雷病是一种罕见的、进行性的X连锁遗传性糖鞘脂代谢异常疾病。GLA基因突变导致溶酶体酶α-半乳糖苷酶A（α-Gal A）缺乏，从而使糖鞘脂，特别是三己糖神经酰胺（Gb3）在各种组织的血管内皮细胞中积聚[1]。Gb3的积聚最终会导致危及生命的肾脏、心脏和脑血管并发症，通常在30至50岁之间出现[1]。然而，经典法布雷病的首发体征和症状出现在儿童时期，但诊断常常被延误[1]。因此，当心肌肥厚、蛋白尿或肾功能下降出现在眼前时，法布雷病的病程往往已经走过了十几年。越来越多的医生已经认识到，法布雷的病理进程始于婴儿期或幼儿期。早期识别疾病信号、尽早建立诊断并及时干预，可能是改变患者长期预后的关键窗口。

在临床遇见法布雷病时，

故事其实早已开始

在临床实践中，不少法布雷病患者最终是在肾内科、心内科甚至神经科获得确诊。然而回顾病史时，许多患者的首发症状往往可以追溯到儿童时期[2]。Wilcox WR等进行的法布雷登记数据研究显示，男性和女性患者的中位诊断年龄分别为24岁和31岁[3]。而Hopkin RJ等对法布雷儿科登记数据的回顾显示，男性患者症状出现的中位年龄为6岁，女性为9岁[1]。

根据表型，法布雷病可分为经典型和迟发型[2]。经典型患者的α-半乳糖苷酶A活性缺失或显著降低，导致疾病进展迅速，并累及多个系统[2]。经典型多在儿童期发病，早期表现包括疼痛（感觉异常）、出汗减少或无汗（少汗症或无汗症）、角膜旋涡（角膜涡状混浊）、血管角化瘤和胃肠道不适[2]。此时，虽然这些症状不会危及生命，但会影响患儿的健康、生活质量和功能。成年后，患者可能出现进行性肾脏疾病以及心脏和中枢神经系统并发症，这些并发症会导致发病率升高和早期死亡[4]。

法布雷病的临床表现差异很大，儿童法布雷病症状的非特异性，再加上医生对该病的认识有限，可能导致诊断严重延误。法布雷病结局调查研究（Fabry Outcome Survey，FOS）显示，男性从症状出现到确诊的平均延迟时间为13.7年，女性为16.3年，从而导致疾病治疗的延迟，未经治疗的法布雷病会使男性预期寿命缩短约20年，女性缩短约15年[5]。

为什么早期诊断至关重要？

男性确诊法布雷病需要证实白细胞或干血斑中α-Gal A活性降低，以及血浆或尿沉渣中Gb3水平升高。女性杂合子患者的α-Gal A活性和Gb3水平可能在正常范围内。确诊需要鉴定GLA基因突变[1]。

儿童最初可能出现非特异性或不寻常的症状，在没有既往确诊家族成员的情况下，这些症状往往不会被识别为法布雷病。再加上临床医生对该病认识不足，因此不能及时进行确诊所需要的检查[1]。

早期诊断法布雷病对患者的健康和福祉至关重要，提高对这种疾病以及幼儿时期可能出现的体征和症状的认识，有助于更及时地进行诊断。表1总结了儿童期症状和体征。临床医生应特别注意持续性或复发性症状[1]。如果儿童患者（无论男女）出现任何这些症状，都应将法布雷病纳入鉴别诊断。

表1. 法布雷病儿童期器官受累表现[1]

随着家系筛查和新生儿筛查的开展，法布雷病患者的诊断窗口还可继续前移。中国台湾一项针对约9万名男婴的基于人群的筛查研究估计，GLA基因突变的频率约为1/1250[ 6]。南京开展的一项新生儿筛查研究对17171名婴儿进行了检测，结果显示致病性GLA变异的患病率约为1/1321[ 7]。通过主动筛查能够发现大量尚未出现典型器官损伤的患者，从而为长期管理创造更早机会。

为什么早期治疗需要被重视？

法布雷病的治疗目标在于延缓疾病进展，改善生活质量，降低相关并发症的发病率，延长患者生存期[2]。

如果说早期诊断解决的是“发现患者”的问题，那么早期治疗解决的则是“改变结局”的问题。

目前我国可及的治疗方法为酶替代治疗（ERT）和对症治疗[2]。中国指南认为，仅通过对症治疗来管理法布雷病并不合适，对症治疗并未针对潜在的法布雷病发病机制[2]。ERT通过外源性补充基因重组的α-Gal A，替代患者体内酶活性降低或完全缺乏的α-Gal A，促进Gb3的分解，减少Gb3和Lyso-Gb3在器官组织的贮积，减轻患者疼痛程度，减少蛋白尿，并改善其他相应症状，阻止或延缓多系统病变发生[2]。

我国2026年发布的《常见溶酶体贮积症新生儿筛查专家共识》明确指出，经典型法布雷病患儿出现第一个临床表现时即需开启特异性治疗，国际上对于明确经典型无症状法布雷病患儿则建议在1~2岁即启动ERT[8]。法国关于儿童法布雷病治疗的共识建议指出，对于7岁及以上的无症状男孩，应考虑进行ERT，因为儿童期开始治疗可预防成年后的器官损伤[9]。

目前，在我国上市的ERT药物包括阿加糖酶α和阿加糖酶β。两种药物的基因来源相同，结构和功能相似，具有与天然人类α-Gal A相同的氨基酸序列[2]。

其中，阿加糖酶α拥有超过20年的临床实践经验和长期随访数据。FOS研究是一项国际多中心观察性登记研究，截至2021年1月，共纳入并分析了来自26个国家144个中心的4484例确诊法布雷病患者的数据，积累了长达20年随访的心脏、肾脏、复合终点及患者生存结局相关真实世界观察数据[10]。

基于FOS登记研究的分析显示，与延迟治疗相比，及时启动ERT能够显著降低法布雷病患者心血管事件发生风险。在按症状出现时间分层的1374例患者分析中（及时治疗组172例，延迟治疗组1202例），早期治疗使心血管事件风险降低38%（HR=0.62，p<0.001）；在按确诊时间分层的2051例患者分析中（及时治疗组1006例，延迟治疗组1045例），及时治疗组心血管事件风险降低17%（HR=0.83，p=0.003）。这一获益在男性和女性患者中均得到证实。此外，亚组分析显示，症状出现年龄≤20岁的患者从早期ERT中获得的临床获益更为明显，进一步强调了疾病早期干预的重要性[10]。

针对560例男性患者的FOS分析进一步表明，儿童期启动ERT可有效延缓器官损伤进展。接受ERT时年龄≤18岁的患者，其肾功能和心脏结构参数总体保持稳定，肾病和心肌病进展得到延缓；相比之下，在18~30岁开始治疗的患者随访期间已出现估算肾小球滤过率（eGFR）的下降，而30岁以后开始治疗的患者不仅eGFR下降更加明显，还伴随蛋白尿增加及左心室质量指数恶化[10]。这些结果提示，治疗启动时间越晚，不可逆器官损伤发生的风险越高。

FOS儿童患者分析显示，ERT治疗后12个月和24个月时，患儿的疼痛、呕吐、便秘及腹泻等法布雷病相关症状均较基线明显改善。同时，儿童患者基线时处于正常范围内的肾脏和心脏功能参数在治疗过程中持续保持稳定，提示ERT能够在不可逆器官损伤发生前维持心肾功能状态，为长期器官保护创造条件[10]。

结语

法布雷病的故事并非始于成人期的心肌肥厚、蛋白尿或脑卒中，而是在儿童时期那些看似零散、容易被忽视的症状中悄然展开。越来越多证据表明，疾病相关的组织损伤早在临床并发症出现之前便已开始累积，而诊断和治疗时机的不同，可能深刻影响患者未来数十年的疾病轨迹。

对临床医生而言，关注不明原因的肢端疼痛、胃肠道症状、少汗、血管角化瘤或早期肾脏异常，是在为患者争取宝贵的诊疗窗口。随着筛查技术、遗传检测和疾病认知持续进步，法布雷病“早发现、早诊断、早干预”将从理念逐渐成为现实。

针对法布雷病，您在具体临床实践中的诊疗观念是怎样的呢？欢迎通过下方二维码给出您的选择！

参考文献

[1]Ellaway C. Transl Pediatr. 2016;5(1):37-42.

[2]中国法布雷病专家协作组. 中华内科杂志, 2021.

[3]Wilcox WR, et al. Mol Genet Metab. 2008;93(2):112-128.

[4]Germain DP. Orphanet J Rare Dis. 2010;5:30.

[5]A Mehta, et al. Eur J Clin Invest. 2004;34(3):236-242.

[6]Wuh-Liang Hwu, et al. Hum Mutat. 2009;30(10):1397-1405.

[7]Sun Y, et al. Clin Chim Acta. 2024;557:117889.

[8]中华预防医学会出生缺陷预防与控制专业委员会新生儿筛查学组, 中国妇幼健康研究会儿童营养与遗传病防治专业委员会.中华儿科杂志, 2026,64(5):490-500.

[9]Germain DP, et al. Clin Genet. 2019;96(2):107-117.

[10]Beck M, et al. Orphanet J Rare Dis. 2022;17(1):238.

审批编号: VV-MEDMAT- 141387

获批日期: 2026年8月

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