广东
最近关注到自媒体博主们对脱Boc很有热情，起因是最近艾伯维公司在JOC上报道了一种通过1,5-萘二磺酸温和脱Boc的方法。
Journal of Organic Chemistry (2026) 91 (34): 11698–11703.
该种方法主要优点是生成的胺磺酸盐可以直接析出来，直接通过过滤就能实现分离纯化，不需要其他操作。
但是说实话感觉没怎么说服我去尝试。
当然今天，我们聊的和这个无关，我们主要聊一下上Boc的副产物问题。
在我们传统认知中，上Boc加点催化能加速Boc酸酐对胺基的保护，但是有时候点板的时候会发现，反应不是很干净的问题，所以杂质究竟是什么呢？
百思不得其解。
但是通过检索文献，我们发现2000年以色列的研究人员就证实了Boc酸酐/DMAP的组合会发生大量意料之外副反应，比如生成脲、异氰酸酯、对称碳酸酯等，并系统研究了反应机制。
研究发现环己胺4a这种伯胺在极性溶剂乙腈+DMAP（0.1eq）在室温条件下优先生成脲；低温极性溶剂优先生成异氰酸酯（异氰酸酯一旦生成，立即与体系原料伯胺加成得到对称脲，因此室温几乎拿不到异氰酸酯，主要得到脲）；非极性溶剂如四氯化碳可提高 N‑Boc比例，但依旧有残留（作者没有研究二氯甲烷作溶剂情况，但根据四氯化碳情况，可基本推测会发生类似副反应）。但是针对伯胺，如果将DMAP催化换成N-甲基咪唑催化，反应会100%得到Boc保护的胺。
对于芳香胺类，富电子 2,4,6‑三甲基苯胺：和脂肪伯胺行为类似，DMAP/MeCN 条件下几乎只得到二芳基脲；而缺电子邻硝基苯胺：产物复杂，同时出现 N‑Boc、双‑N‑Boc、N‑Boc‑脲混合物；此时换成N-甲基咪唑催化，体系依旧复杂。
和伯胺的反应性不同，仲胺在类似条件下只得到N‑Boc 仲胺，不会生成脲、异氰酸酯；作者通过加料反应后，快速加酸淬灭成功分离得到不稳定氨基甲酸‑碳酸混合酸酐中间体；该中间体在DMAP继续作用下转化为 N‑Boc 产物。
1,2‑二胺化合物：DMAP 条件下会生成N,N'‑二 Boc‑咪唑烷‑2‑酮（环状脲）；不加 DMAP 得到普通N,N'‑二 Boc 二胺。
其他底物如1,2‑氨基伯醇，半胱氨酸酯，仲氨基醇基本都进行了类似的转化。因为醇类化合物一般不上Boc，故而此处不表。
研究人员据此提出以下副反应产生机制：
DMAP首先迅速进攻Boc酸酐，生成高活性Boc‑吡啶鎓中间体，同时释放叔丁基碳酸氢盐，后者快速分解释放二氧化碳与叔丁醇负离子。
然后胺可以和原位二氧化碳生成氨基甲酸根；该氨基甲酸根再与 Boc‑吡啶鎓反应，生成氨基甲酸‑碳酸混合酸酐（所有副反应的关键中间体）。
伯胺对应的该混合酸酐：可以分解释放二氧化碳、叔丁醇，生成异氰酸酯；异氰酸酯再和原料胺加成得到脲；
两条竞争路径：a进攻氨基甲酰羰基 → 生成脲；b进攻碳酸羰基 → 生成 N‑Boc 目标产物；
仲胺对应的混合酸酐：无法生成异氰酸酯（缺少 N‑H），只能在 DMAP 催化下重排得到 N‑Boc 仲胺；
醇体系平行逻辑：醇盐与二氧化碳生成单烷基碳酸根，再与 Boc‑吡啶鎓得到碳酸‑碳酸混合酸酐，该中间体既可以生成 O‑Boc 醇，也可以生成对称碳酸酯。
所以除了仲胺之外，大家以后给其他胺上Boc时，尽量避免 DMAP催化，尤其不能搭配乙腈；优先甲苯或二氯甲烷，然后低温反应，原料消耗完马上后处理，防止生成脲副产物。
文献参考：
Basel, Y.; Hassner, A., Di-tert-butyl dicarbonate and 4-(dimethylamino)pyridine revisited. Their reactions with amines and alcohols. J Org Chem 2000, 65 (20), 6368-80.
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