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蛋白质药物具有高活性和高选择性，但进入体内后往往持续发挥作用，难以区分病变组织与正常组织。对于细胞因子、毒素、病毒载体等活性较强的生物制剂，这种缺乏空间控制的“常开”状态可能带来脱靶效应和系统毒性。如何利用病灶微环境中的内源信号，在需要的位置重新激活蛋白质，是精准治疗和合成生物学中的重要问题。
NO是一类重要的内源信号分子。在炎症过程中，活化的免疫细胞可产生较高水平的NO，使其成为识别炎症微环境的潜在化学标志。小分子NO探针已被广泛用于成像，但如何让已经折叠的蛋白质直接读取NO信号并改变功能，仍缺少具有通用性的工程方案。
针对这一问题，2026年8月31日，北京大学药学院刘涛教授团队在Nature Biomedical Engineering在线发表题为Engineering inflammation-responsive proteins through nitric oxide-caged amino acids的研究论文，报道了NO解笼蛋白质激活工程策略NOCAGE（NO-decaging enabled protein activation engineering）。
NOCAGE：用NO“解锁”关键谷氨酸
NOCAGE的核心，是暂时遮蔽蛋白质功能所必需的谷氨酸侧链。研究团队设计并合成了NO响应非天然氨基酸NorE，以邻苯二胺（OPA）基团封闭谷氨酸侧链羧基。随后，团队通过定向进化获得能够高效识别NorE的氨酰-tRNA合成酶NorERS，并与配对tRNA组成正交翻译体系，从而将NorE定点引入目标蛋白。
当NorE替代催化、结合或结构维持所必需的谷氨酸时，OPA基团会阻断原有电荷、氢键或催化功能，使蛋白质处于低活性状态；当蛋白质进入NO升高的炎症环境后，OPA基团被化学切除，NorE恢复为天然谷氨酸，蛋白质功能随之重新开启。该设计把炎症相关的小分子信号直接转化为蛋白质活性输出，并且无需额外引入大型调控结构域。
图1｜NOCAGE蛋白质工程策略示意图。研究团队以邻苯二胺（OPA）基团暂时遮蔽谷氨酸侧链羧基，构建NO响应非天然氨基酸NorE（图中星形符号），并利用工程化NorERS/tRNA体系将NorE定点引入抗体、酶、细胞因子和病毒衣壳等蛋白质的关键谷氨酸位点，使蛋白质在正常组织中保持低活性。进入NO升高的炎症组织后，NorE发生NO触发的解笼反应，恢复为天然谷氨酸并重新激活蛋白质功能。该策略可进一步用于炎症组织特异性蛋白激活、炎症肝脏基因转导及工程益生菌介导的肠道炎症检测。
从多类蛋白到动物模型
为评估策略的通用性，研究团队选择多个依赖关键谷氨酸发挥功能的蛋白作为测试对象，构建了NO响应的纳米抗体、治疗性抗体、荧光素酶、细胞因子IL-10、细菌蛋白毒素以及腺相关病毒（AAV）衣壳。结果显示，定点引入NorE可显著压低这些蛋白的基础活性，而NO处理能够恢复其结合、催化、信号传导、细胞毒性或转导能力，说明NOCAGE可跨越不同蛋白类别和作用机制。
在体内验证中，NOCAGE工程蛋白可在炎症组织中实现局部激活；经工程化的AAV载体在炎症肝脏中表现出选择性基因转导；携带NOCAGE报告系统的工程益生菌则能够感知肠道炎症相关NO，并输出可检测信号。由此，研究从治疗蛋白、基因递送到活体诊断三个层面展示了同一化学开关的应用潜力。
该研究建立了一种由内源NO触发的翻译后蛋白质功能控制方法。与依赖外加光照或药物的开关不同，NOCAGE直接利用炎症微环境中的化学信号，在蛋白质层面完成“失活—解笼—复活”的转换，为提高蛋白质药物和病毒载体的病灶选择性提供了新的工程路径。未来，这一策略仍需围绕非天然氨基酸递送、解笼效率、不同疾病中NO水平差异以及安全性开展进一步优化和验证。
https://www.nature.com/articles/s41551-026-01782-9
制版人： 十一
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