Mol Cell | 王嘉东团队揭示IRAK1-snRNA轴促进ATM激活并维持转录活跃区基因组稳定性

转录活跃区域面临着诸多DNA损伤的压力。这些区域更容易产生R-loop（RNA-DNA杂交链）结构，更容易发生转录与复制复合物的冲突，这都会导致染色质暴露单链DNA，并在细胞内源的核酸酶或活性氧的作用下发生断裂并引起基因突变。但是转录活跃区域上有众多管家基因与癌基因，这些基因对于细胞稳态至关重要，因此它们需要更精准的DNA修复。目前已经报道了转录活跃区域更倾向于促进并利用同源重组修复（ Homologous recombination repair ,HR）的方式进行精准修复，但是这往往发生在易出现R-loop结构的损伤位点，是否存在其它更广泛的转录促进HR修复的机制并不清楚。

2026年8月31 日，北京大学医学部 王嘉东 课题组在 Molecular Cell 杂志在线 发表了 题为An IRAK1-snRNA AxisActivatesATM to Promote Accurate Repair within Transcriptionally Active Chromatin的研究论文。该研究发现了转录偶联剪接体上的snRNA（small nuclear RNA），通过促进HR修复最上游的激酶ATM的激活，来维持转录活跃区域的基因组稳定性。

ATM作为HR修复通路最上游的激酶，直接磷酸化下游众多修复蛋白来促进HR修复，ATM的激活主要依赖于MRE11-RAD50-NBS1（MRN）复合物，MRN将ATM招募到损伤位点，随后ATM会发生S1981位点自磷酸化，并发挥激酶活性。该研究首先从ATM激活的调控机制入手进行探究，作者使用高通量激酶抑制剂的可视化筛选，基于荧光显像的磷酸化ATM foci，发现激酶IRAK1显著促进ATM激活。通过ChIP-seq和STED超高分辨荧光显像技术，发现活跃的转录促进了ATM激活，并且这个过程依赖于IRAK1。通过定量磷酸化蛋白质谱，作者发现IRAK1促进了SR家族蛋白剪接因子的磷酸化，它们的磷酸化促进了ATM激活与HR修复。

作者继续探究IRAK1-剪接因子轴如何促进ATM激活，鉴于转录促进ATM激活，作者猜测转录相关的RNA起到的关键性作用。随后研究发现IRAK1促进MRN复合物结合某些RNA，这些RNA促进了ATM激活。通过分析NBS1的RIP-seq结果，作者发现这些RNA主要是snRNA。IRAK1-剪接因子轴促进snRNA招募到损伤位点，snRNA能够直接与MRN复合物结合，并促进MRN复合物招募到损伤位点，以及ATM的快速激活。MRN复合物具有形成凝聚体的潜能，snRNA会结合并促进MRN复合物形成凝聚体，这些凝聚体最终作为ATM激活的平台发挥作用。

为了进一步验证活跃的转录促进ATM激活，作者构建了iCUT（ i nducible C as9- U tilized T argeting DSB ）细胞系统，可以同时诱导60个可注释的DNA双链断裂（Double-strand break, DSB) 位点，这些DSB位点位于不同的转录活性的染色质上。作者利用这个系统发现，IRAK1介导的ATM激活富集在转录活跃区域的DSB。IRAK1-snRNA轴对于转录活跃区域基因组稳定性至关重要，全基因组测序结果也表明，抑制IRAK1或ATM会显著增加转录活跃区域的基因突变。最后，考虑到IRAK1对于HR修复的促进作用，作者发现IRAK1抑制剂与PARP抑制剂或依托泊苷联用对杀伤肿瘤具有较好的协同效应，这种联用在未来临床应用上具有良好前景。

该研究揭示了IRAK1能够促进DNA损伤位点附近的转录活跃区域向损伤位点靠拢，并有利于转录活跃区域高富集的snRNA同MRN复合物结合后形成凝聚体，最终促进ATM激活并维持转录活跃区域的基因组稳定性。该研究将这种snRNA-MRN-ATM组成的空间区域定义为HRproficientzone，意味着HR修复具有空间倾向性，更倾向于在转录活跃区域发生。该研究为转录活跃区域倾向于HR修复提供了新的见解，并为肿瘤的化疗增敏提供了有力的方案。

北京大学医学部王嘉东教授和贵州省人民医院主管技师刘万常为论文的共同通讯作者。王嘉东课题组博士后聂臣，贵州省人民医院的刘万常和王嘉东课题组的博士研究生张磊为论文的共同第一作者。

https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(26)00553-8

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