Adv Sci | 肥胖如何“拖垮”抗肿瘤 T 细胞？薏苡仁酯通过 S100A8/A9-CD36 轴重塑胰腺癌免疫代谢...

胰腺腺癌（pancreatic adenocarcinoma，PAAD）具有高度免疫抑制性的肿瘤微环境，对免疫治疗往往反应有限。肥胖则进一步叠加代谢负担，使肿瘤细胞、脂质环境与免疫细胞之间的关系变得更加复杂。由此，一个关键问题随之出现：肥胖究竟通过什么机制削弱抗肿瘤免疫？这种被肥胖放大的免疫代谢弱点，能否被药物重新利用？

近日，浙江中医药大学谷满仓教授/阮善明教授团队与海军军医大学第一附属医院（长海医院）李兆申院士团队黄雷教授课题组合作在AdvancedScience发表题为CoixenolideEnhances Antitumor Immunity of Cytotoxic CD8+ T Cells by Inhibiting S100A8/A9-CD36 Axis in Obesity-Associated PancreaticAdenocarcinoma的研究。这项研究将视角集中在一种来源于薏苡（Coix lacryma-jobi L.）的活性脂肪酸酯—薏苡仁酯（coixenolide）。研究团队利用高脂饮食（high-fat diet，HFD）诱导的荷瘤小鼠模型，结合单细胞RNA测序、细胞间通讯分析、基因敲除和功能实验，逐步锁定了由肿瘤细胞、S100A8/A9、CD36与CD8⁺ T细胞共同构成的免疫代谢调控轴。研究发现，肥胖相关胰腺癌可利用肿瘤细胞来源的S100A8/A9，增强CD36介导的脂肪酸摄取，推动CD8⁺ T细胞发生脂质过氧化、铁死亡和功能耗竭；薏苡仁酯通过抑制这一信号轴，减轻脂质损伤并恢复CD8⁺ T细胞的抗肿瘤活性，从而更有效地控制肥胖背景下的肿瘤进展。

从餐桌上的“薏米”到实验中的薏苡仁酯

薏苡仁是薏苡的干燥成熟种仁，也是大众熟悉的“薏米”。它既是常见食材，也长期被用于传统药用实践。薏苡仁酯则是来源于薏苡仁脂溶性部位的脂肪酸酯类活性成分。本研究重点关注薏苡仁主要成分薏苡仁酯如何影响肿瘤免疫代谢。

肥胖不只是“背景变量”：它如何加深胰腺癌免疫抑制？

在肿瘤研究中，肥胖常被视为影响预后的临床因素，但它并非只是体重或能量储存的差异。高脂状态会改变肿瘤微环境中的营养供给和脂质组成，使免疫细胞面临持续的代谢压力。对于承担直接杀伤任务的CD8⁺ T细胞而言，能否进入肿瘤只是第一步；进入后能否维持代谢稳态、避免氧化损伤并持续发挥细胞毒作用，同样决定了抗肿瘤免疫是否有效。

研究团队因此没有把问题停留在“薏苡仁酯能否抑瘤”，而是进一步比较其在普通饮食（control diet，CD）与HFD条件下的作用差异，试图寻找肥胖背景中特异增强的药物响应及其免疫学基础。

一个值得注意的差异：薏苡仁酯在HFD模型中抑瘤更明显

在HFD诱导的荷瘤小鼠中，薏苡仁酯显著抑制肿瘤生长，而且这一效应强于CD小鼠。伴随肿瘤受控，瘤内CD8⁺ T细胞的浸润和细胞毒性增强，调节性T细胞（regulatory T cells，Tregs）比例下降。

这一结果意味着：肥胖放大了某种可被薏苡仁酯命中的免疫代谢依赖，因此药物在HFD背景下表现出更突出的抑瘤效应。接下来的问题是，这个被肥胖放大的关键环节究竟位于哪类细胞中？

单细胞测序把线索指向两类细胞

单细胞RNA测序显示，薏苡仁酯在HFD小鼠的肿瘤微环境中特异性扩增并激活了具有细胞毒性的CD8⁺ T细胞亚群。与此同时，研究者在HFD肿瘤中识别出一类高表达S100a8和S100a9的恶性上皮细胞簇；薏苡仁酯处理后，该细胞群体明显减少，S100A8/A9蛋白的表达与分泌也随之下降。

这两个变化在同一条件下同步出现：一边是S100A8/A9 高表达恶性细胞减少，另一边是CD8⁺ T细胞状态改善。细胞间通讯分析进一步将二者连接起来，并把CD36指向可能承接肿瘤细胞信号的关键受体。

机制拆解：肿瘤细胞如何一步步“拖垮”CD8⁺ T细胞？

通讯分析与功能实验支持这样一条作用链：肿瘤细胞来源的S100A8/A9与CD8⁺ T细胞表面的CD36发生相互作用，促进CD36介导的脂肪酸摄取。过量脂质进入细胞后，脂质过氧化加剧，并推动铁死亡及功能耗竭，使CD8⁺ T细胞难以维持稳定的细胞毒反应。

薏苡仁酯则从上游削弱这一过程。药物抑制肿瘤细胞S100A8/A9后，CD8⁺ T细胞的CD36水平及脂肪酸摄取压力下降，脂质过氧化和铁死亡得到缓解，细胞毒活性随之恢复。由此，原本被肥胖强化的“肿瘤细胞—脂质摄取—T 细胞损伤”回路被切断。

敲除S100a8/a9，能否复制薏苡仁酯的效应？

为了判断S100A8/A9是伴随变化还是因果环节，研究团队进一步在肿瘤细胞中敲除S100a8/a9。结果显示，基因敲除能够模拟薏苡仁酯的主要效应：CD8⁺ T细胞功能增强，体内肿瘤生长受到抑制，而且在HFD小鼠中表现得更为明显。

这一结果强化了机制链条的因果性。它提示薏苡仁酯的作用并非仅仅伴随广泛的免疫变化，而是依赖于肿瘤细胞来源的S100A8/A9信号；肥胖所造成的高脂环境，则使这条轴对肿瘤进展更加重要。

人体数据支持到哪一步？

临床队列分析显示，PAAD肿瘤组织中S100A8/A9高表达与较短生存期、肿瘤分期进展及更高组织学分级显著相关。患者来源的单细胞数据还显示，恶性导管细胞中确实存在 S100A8/A9 表达，为小鼠模型中观察到的肿瘤细胞来源提供了人源证据。

需要强调的是，这些临床数据主要证明相关性和表达来源，尚不能单独确立S100A8/A9-CD36轴在人群中的因果作用。但动物模型、细胞功能实验与患者数据相互印证，使这条机制具备了进一步开展临床分层和转化验证的依据。

转化潜力在哪里？从天然产物到免疫代谢脆弱点

这项研究的意义，不只是为薏苡仁酯增加一个“抗胰腺癌”标签，而是揭示了肥胖相关PAAD中一条可干预的免疫代谢脆弱轴。一端是肿瘤细胞释放的S100A8/A9，另一端是CD8⁺ T细胞依赖CD36进行的脂质摄取；两者在高脂环境中相互配合，使抗肿瘤T细胞更容易发生脂质过氧化、铁死亡和功能衰竭。

薏苡仁酯通过降低肿瘤细胞来源的S100A8/A9，间接改善CD8⁺ T细胞所处的代谢压力，体现出“肿瘤信号调控＋免疫功能恢复”的双层效应。未来仍需通过药代动力学、安全性评价、独立患者队列和临床样本功能验证，明确适宜剂量、潜在获益人群，以及其与免疫检查点抑制等治疗方式联合应用的可能性。

图. 薏苡仁酯通过抑制肿瘤细胞来源的 S100A8/A9-CD36 信号，减轻 CD8⁺ T 细胞铁死亡并恢复抗肿瘤功能的机制示意图。

总体而言，这项研究建立了一条从肥胖、高脂肿瘤微环境到CD8⁺ T细胞功能障碍的较完整机制链：肥胖强化S100A8/A9-CD36介导的脂质输入与氧化损伤，肿瘤由此获得免疫逃逸优势；薏苡仁酯则通过切断这一跨细胞信号，恢复CD8⁺ T细胞的持续杀伤能力。研究由此提示，针对肥胖相关肿瘤的治疗设计，不能只关注肿瘤细胞本身，还需要同时考虑宿主营养状态、脂质代谢与免疫细胞命运之间的联动。

薏苡仁酯改善CD8⁺ T细胞脂质代谢压力的机制为其与多种现有治疗手段的联合应用提供了理论基础：在免疫检查点抑制剂方面，该药物可通过恢复T细胞代谢活力，与PD-1/PD-L1阻断形成功能互补；在化疗方面，其免疫修复作用有望与吉西他滨等减瘤方案协同增效；此外，针对肥胖或S100A8/A9-CD36高表达所驱动的脂质压力，该途径亦可与代谢管理或靶向该轴的策略联合发挥作用。然而，上述联用方案的具体增效幅度、适宜给药时序、药代相互作用、安全性以及CD36系统性阻断可能带来的脱靶效应等关键问题，均有待后续动物模型及临床前研究的进一步验证。

浙江中医药大学金华研究院陈凯迪博士、浙江中医药大学药学院陈容、李玮以及海军军医大学第一附属医院宋斌教授为论文共同第一作者；海军军医大学第一附属医院免疫与炎症全国重点实验室李兆申院士、黄雷教授，浙江中医药大学第一附属医院（浙江省中医院）阮善明教授及浙江中医药大学谷满仓教授为论文共同通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202515759

本课题组依托浙江中医药大学金华研究院、浙江中医药大学药学院及海军军医大学第一附属医院免疫与炎症全国重点实验室等平台，长期从事中药活性成分免疫代谢调控、肿瘤微环境重塑及抗肿瘤免疫治疗相关研究，近年来围绕肥胖相关胰腺癌的免疫耐受机制与中医药干预策略取得系列进展。现因科研发展需要，诚聘博士后、科研助理及博士/硕士研究生。有意者请联系。

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