上海
疼痛是 机体受到伤害后产生 的自然反应，是 一种令人不适的感觉和情绪体验 。长期的疼痛刺激会引发抑郁和注意力缺陷等继发疾病， 严重影响 人们 的生活质量 。 尽管 当前对于疼痛的机制已有深入的研究，但关于长链非编码 RNA 参与疼痛调节的神经机制研究相对局限。
近 日，中国科学院生物物理研究所张树利副研究员，陈润生/骆健俊研究 团队 与 北京大学席建忠教授和中国科学院深圳先进 技术研究 院孙坚原研究员 团队 合作在 Brain 期刊上在线发表题为 Long non-coding RNA Carip loss alters parabrachia l synapses and drives pain hypo sensitivity 的研究论文。该研究揭示，外侧臂旁核(lateral parabrachial nucleus, LPBN)→中央杏仁核(central nucleus of the amygdala, CeA)神经环路中长链非编码RNA(Long non-coding RNA, lncRNA)Carip缺失导致兴奋性和抑制性突触传递紊乱。这种兴奋与抑制（ E/I ）平衡的紊乱，是源于Carip缺失所导致LPBN神经元内PKA依赖性信号通路激活，继而增强突触前蛋白synapsin1在Ser9位点的磷酸化，最终导致小鼠出现异常疼痛样行为。
在本研究中，研究者首先发现 l ncRNA Carip 在外侧臂旁核（ LPBN ）中呈现高表达。 55 ℃ 热刺激 可显著上调 小鼠 LPBN 脑区 lncRNA Carip 的表达水平。基因敲除 Carip （ Carip KO ） 后， 小鼠表现为痛阈水平提高，对疼痛不敏感。
为深入阐明 l ncRNA Carip 调控疼痛敏感性的神经机制， 研究者 应用离体脑片电生理方法 检测 Carip K O 对 LPBN→CeA 神经环路突触传递水平的 影响 。研究发现 Carip 敲除 能够 同时增强 AMPA 受体介导的兴奋性突触后电流（ eEPSCs ）和 GABA 受体介导的抑制性突触后电流（ eIPSCs ）的振幅， 但会 导致 兴奋与抑制（ E/I ）平衡的紊乱，表现为 E/I ratio 显著 增强。
为了进一步阐明 lncRNA Carip 的分子机制， 研究人员 进行了 pull-down 实验，并结合质谱分析，鉴定出 27 种与突触前囊泡释放相关的蛋白质。结合 神经 电生理实验结果，研究人员推测在突触前区域富集的蛋白 synapsin1 可能是与 Cari p 相互作用关键因子 ， 并应用免疫印迹 方法 揭示 lncRNA Carip 缺失显著 增强 synapsin1 Ser9 的磷酸化水平 ，导致突触前快速囊泡释放池内的囊泡数量显著增多 。
接下来，研究人员通过 RNAi 技术敲降 Carip KO 小鼠 LPBN 脑区 Synapasin1 或 其 蛋白 磷酸化酶 PKA 的表达以 阻断 Carip 介导的细胞内信号级联反应 后， 不仅能够恢复神经元兴奋与抑制（ E/I ）平衡，还显著改善小鼠异常的疼痛样行为。
总之， 通过上述研究发现 LncRNA Carip 通过 PKA 介导 的细胞内信号通路调控 synapsin1 Ser9 的磷酸化 ，影响 LPBN→CeA 神经环路突触传递水平，继而 调控 疼痛样行为。
中国科学院生物物理所和中国科学院深圳先进技术研究院联培博士研究生徐风 ， 李洋 和 中国科学院生物物理研究所 博士生 张瑞瑾为本文共同第一作者。中国科学院生物物理研究所张树利副研究员，骆健俊研究员，北京大学杨晔博士和中国科学院深圳先进技术研究院孙坚原研究 员 为本文共同 通讯 作者。 北京唯尚立德生物科技有限公司为本研究构建提供了 Carip KO 和 Carip Rescue 小鼠。
原文链接：https://doi.org/10.1093/brain/awag073
制版人：十一
学术合作组织
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