ESC 2026聚焦ATTR-CM：从CARDIO-TTRansform到荟萃分析，绘就基因沉默剂治疗新图景

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稳定剂是当前ATTR-CM的标准治疗，基因沉默剂能否成为新的治疗选择？ESC 2026 四项研究给出了清晰的循证回应。

转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）是一种进行性、致死性浸润性心肌病，病理基础是TTR错误折叠并形成淀粉样纤维沉积于心肌[1]。过去几年，TTR稳定剂推动了ATTR-CM治疗格局的重塑，但在真实临床实践中，患者在死亡、反复心血管事件、运动耐量下降及生活质量受损方面，仍存在未满足需求[2,3]。在这一背景下，通过基因沉默直接减少肝脏TTR生成的治疗策略，正成为ATTR-CM领域最受关注的方向之一。今年欧洲心脏病学会（ESC）年会的Late-Breaking Science和Hot Line专场上公布的4项研究，从多个层面补充了基因沉默剂在ATTR-CM中的证据图谱。

ESC 2026最受关注的基因沉默剂研究之一：CARDIO-TTRansform研究结果揭晓

CARDIO-TTRansform 研究是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究，旨在评估在TTR稳定剂已成为标准治疗的当下，相较于安慰剂，依普隆特生钠对 ATTR-CM 患者的疗效与安全性[4]。研究结果并同步发表于《新英格兰医学杂志》[5]。

研究设计

研究在 20 个国家的 130 个研究中心开展受试者筛选与入组，纳入18～90 周岁、确诊 ATTR-CM（野生型或突变型）成人患者（经活检证实存在 TTR 淀粉样蛋白沉积；若采用非活检诊断，需核素显像心肌摄取 2~3 级，且单克隆免疫球蛋白阴性）。入组标准：纽约心脏协会（NYHA） 心功能分级Ⅰ～Ⅲ级；有心衰病史（既往至少1次心衰相关住院，或存在需要袢利尿剂治疗的心衰体征与症状） ；室间隔厚度＞12 mm；窦性心律者，血清N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）≥600 pg/ml，合并心房颤动者≥1200 pg/ml；6 分钟步行试验（6MWT）步行距离≥100 米；估算肾小球滤过率（eGFR）≥30 mL/（min/1.73 m²）。

受试者按 1:1 随机分组，分层因素包括：NYHA心功能分级（Ⅰ/Ⅱ级 vs Ⅲ级）、TTR突变类型（突变型 vs 野生型）、6分钟步行距离（≤350 米 vs ＞350 米）、随机化时是否使用TTR稳定剂。受试者每 4 周皮下注射 45 mg依普隆特生钠或安慰剂，双盲治疗周期共计140 周。对继续留在研究中的受试者，持续收集治疗期间不良事件至治疗结束后 20 周随访期；选择进入开放标签扩展研究的受试者，收集截至第 160 周的死亡数据（图1）。

图1：CARDIO-TTRansform 研究设计[4,5]

研究主要终点：至第 140 周心血管死亡与复发性心血管临床事件复合终点。

次要终点：包括第 140 周时相较基线的（1）6 分钟步行距离变化、（2）堪萨斯城心肌病问卷总体总分（KCCQ-OS）变化；（3）至第 140 周复发性心血管临床事件；（4）至第 160 周全因死亡；（5）至第 140 周全因死亡；（6）基线使用 TTR 稳定剂人群的主要终点获益；（7）至第 160 周心血管死亡；（8）至第 140 周心血管死亡。

研究结果：

CARDIO-TTRansform 研究是迄今为止规模最大的ATTR-CM临床试验，共入组 1432 例 ATTR-CM 患者（依普隆特生钠组 715 例，安慰剂组 717 例），中位年龄76.4岁，男性占90.6%；14.7% 为突变型 。研究的基线特征充分反映了真实临床实践中ATTR-CM人群的多样性与复杂性：疾病严重程度覆盖广泛（NYHA Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ 级患者占比分别为 13%、70%、17%），部分患者接受了当前针对ATTR-CM[57.2%（819例）的受试者基线合并使用 TTR 稳定剂（依普隆特生钠组 410 例，安慰剂组409 例）]及心衰的标准治疗（图2）。

图2：CARDIO-TTRansform 研究中两组患者基线设计[4,5]

主要终点：

至第 140 周，依普隆特生钠组210 例受试者（29.4%）共发生 381 次主要终点事件；安慰剂组 231 例受试者（32.2%）共发生 392 次主要终点事件（RR 0.89，95% CI：0.73~1.09；p=0.28，图3）。

图3：CARDIO-TTRansform研究主要终点结果[4,5]

次要终点：

依普隆特生钠在多个次要终点上显示出治疗获益。与安慰剂组相比，依普隆特生钠在6 分钟步行距离变化、KCCQ-OS评分变化、全因死亡（第140周和160周）共4项次要终点上显示出显著获益。其中，6 分钟步行距离和KCCQ-OS结果提示，依普隆特生钠能有效改善ATTR-CM患者的运动能力和生活质量（图4）。

图4：依普隆特生钠有效改善ATTR-CM患者的运动能力和生活质量[4,5]

TTR水平变化：

依普隆特生钠治疗后血清 TTR 水平快速，持续下降，第140 周时，与安慰剂相比，降幅达79.4%（95% CI：-85.3~-75.3，图5）。

图5：依普隆特生钠治疗后血清TTR水平变化[4,5]

安全性：

依普隆特生钠整体耐受性良好，未发现新的安全性风险。几乎所有受试者均发生过不良事件，但两组总体不良事件、严重不良事件发生率无差异。特别关注的不良事件总体发生率极低（图6）。

图6：两组安全性数据对比[4,5]

CARDIO-TTRansform预设亚组分析：依普隆特生钠单药治疗获益突出

CARDIO-TTRansform 面对“在稳定剂已广泛应用的当下，基因沉默剂与稳定剂的联合策略能否为ATTR-CM患者带来更多获益”这一核心临床问题，ESC 2026公布的CARDIO-TTRansform预设亚组分析针对此关键问题展开探索，依据基线是否使用TTR稳定剂进行分层，比较了依普隆特生钠在单药治疗人群与联合治疗人群中的结局差异[6]。

研究结果显示，在未使用TTR稳定剂的人群中，与安慰剂相比，依普隆特生钠显著降低主要复合终点风险29%（RR 0.71，95% CI：0.54~0.93；p=0.012，图6）；而在基线已使用稳定剂的人群中，则未观察到额外获益（p交互=0.017，图7）。

图6：单药治疗人群中，与安慰剂相比，依普隆特生钠显著降低主要复合终点风险[6]

图7：与安慰剂相比，依普隆特生钠单药显著降低患者主要复合终点风险[4-6]

在次要终点上，在单药治疗人群中，与安慰剂相比，依普隆特生钠可增加患者6MWT 29.9米（95% CI：14.3~45.5；p<0.001），改善KCCQ-OS评分 7.6分（95% CI：4.2~11.0；p<0.001），降低复发性心血管事件风险33%（RR 0.67，95% CI：0.50-0.90；p=0.008，图8），并显著延缓NT-proBNP升高（与安慰剂组相比，依普隆特生钠组NT-proBNP水平降低26.3%，95% CI：-34.7~-16.9；p<0.001）。相比之下，在基线已使用稳定剂的人群中，上述指标两组间未见显著差异。

图8：CARDIO-TTRansform预设亚组分析中次要终点结果[6]

此外，无论基线是否使用TTR 稳定剂，依普隆特生钠耐受性良好，未发现新增安全风险。

CARDIO-TTRansform亚组分析结果显示，在未联用稳定剂、单独接受依普隆特生钠治疗的人群中，相较于安慰剂，主要复合终点观察到具有临床意义的下降；而在已接受稳定剂治疗的患者中，加用依普隆特生钠未显示出额外获益。这一发现提示，在稳定剂已将TTR蛋白生成控制在较低水平的前提下，基因沉默疗法所带来的“增量获益”可能较为有限。

与CARDIO-TTRansform亚组分析相呼应，ESC 2026上公布的HELIOS-B研究亚组分析，从另一个角度为“基因沉默剂与稳定剂如何协同”这一临床问题提供了重要补充[7,8]。研究结果显示，在基线未使用氯苯唑酸的单药治疗人群中，Vutrisiran较安慰剂显著降低主要终点风险33%（RR 0.67，95% CI：0.49~0.93）；而在基线已使用氯苯唑酸的人群中，Vutrisiran较安慰剂降低主要终点风险21%（RR 0.79，95% CI：0.51~1.21）。

荟萃分析：基因沉默剂在ATTR-CM中的证据正在成形

随着各种TTR基因沉默剂的临床研究不断推进，临床领域愈发关注一系列关键问题：不同基因沉默药物的预后获益是否具有一致性、在当前标准背景治疗下，进一步抑制TTR生成所带来的增量获益是否稳定、获益幅度究竟有多大。与此同时，单项研究的检验效能往往不足以充分评估部分重要临床终点。因此，对现有证据进行系统整合，有望更精准地评估基因沉默治疗对ATTR-CM患者结局的影响。

本次大会公布的一项ATTR-CM基因沉默疗法荟萃分析，评估基因沉默疗法在 ATTR-CM 患者中的治疗效应[9,10]。该荟萃分析纳入2项研究（CARDIO-TTRansform与HELIOS-B），合计 2086 例 ATTR-CM 患者；其中男性 1902 例，中位年龄 77 岁。研究预设主要终点为全因死亡与复发性心血管事件复合终点。次要结局包括全因死亡、心血管死亡、首次发生主要终点事件的时间、运动能力以及健康状态。

研究结果

• 主要终点：与安慰剂相比，基因沉默剂可显著降低患者主要终点事件风险19%（RR 0.81，95% CI：0.69~0.94；p=0.006），研究间无异质性（异质性p=0.27，图9）。主要终点的治疗效应随基线是否使用 TTR 稳定剂而存在差异：基线未接受稳定剂治疗的患者可获得显著获益（RR 0.69，95% CI：0.57~0.85）；基线联用稳定剂的患者未见显著的额外获益（RR 0.97，95% CI：0.77~1.23；p交互=0.03，图10）。

图9：与安慰剂相比，基因沉默剂可显著降低主要终点事件风险19%[9,10]

图10：主要终点的治疗效应随基线是否使用 TTR 稳定剂而存在差异[9,10]

• 次要终点：相较于安慰剂，基因沉默剂可降低全因死亡风险26%（HR 0.74，95% CI：0.61~0.91），延长至首次全因死亡或心血管事件发生的时间（HR 0.77，95% CI：0.67~0.89，图11）。基线联用 TTR 稳定剂的患者获益较基因沉默剂单药治疗减弱。

图11：荟萃分析次要终点结果[9,10]

• 运动能力和健康状态：相较于安慰剂，基因沉默剂可增加患者6MWT 22.2米（95% CI：14.3~30.0），改善KCCQ-OS 评分4.5分（95% CI：2.7~6.2，图12）。稳定剂背景人群中相应改善幅度较基因沉默剂单药治疗减弱。

图12：与安慰剂相比，基因沉默剂可改善ATTR-CM患者运动能力和健康状态[9,10]

• 安全性：基因沉默药物总体安全性良好，两项研究中均未观察到严重不良事件或治疗停药率升高。

该荟萃分析结果表明，基因沉默疗法已显示出对 ATTR-CM患者明确的治疗价值，可降低死亡与心血管事件风险，并提升运动能力与健康相关生活质量。该获益主要来自基线未使用 TTR 稳定剂的患者；对于基线已接受稳定剂背景治疗的患者，未观察到明显的增量获益。

专家点评

CARDIO-TTRansform虽然在总体人群中未达到“140周心血管死亡与复发性心血管事件复合终点”这一主要终点，但绝不是一项“失败”的研究。恰恰相反，这是一项在当代ATTR-CM真实治疗背景下完成的、高质量且极具启发意义的Ⅲ期研究。解读该研究结果，需要充分考量不断迭代更新的临床标准治疗背景：研究中受试者基线 TTR 稳定剂使用率较高，且两组各有 174 例基线未使用 TTR 稳定剂的受试者在试验期间启动该类药物；与此同时心衰规范化管理持续优化，钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i）、盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）的应用日趋广泛，或在一定程度上降低受试者整体残余心血管风险。此外，本研究入组覆盖 ATTR-CM 全疾病谱人群，纳入包含 NT-proBNP＞8500 pg/mL、6 分钟步行距离＜150 m 在内的晚期重症患者。对于这类人群，以减少淀粉样蛋白产生的药物临床获益有限，与国家淀粉样变性中心（NAC）晚期分期亚组结果相吻合；而在 NAC 1 期患者（NT-proBNP≤3000 pg/mL，eGFR≥45 mL/min/1.73 m²）中可观察到明确获益。因此，基线TTR稳定剂高使用率，疾病分期差异、背景治疗方案更新均可能影响试验的总体结果。

更值得重视的是，通过预设亚组分析，研究清晰揭示了治疗效应存在显著异质性——基线是否使用TTR稳定剂，是决定依普隆特生钠获益幅度的关键变量。结果显示，对于基线未接受稳定剂治疗的患者，依普隆特生钠单药可带来具有临床意义且相对一致的获益，不仅降低了主要复合终点事件风险，还改善了6分钟步行距离、KCCQ-OS评分等次要终点。结合HELIOS-B相关亚组分析以及荟萃分析结果，现有证据表明：对于基线未接受TTR稳定剂治疗的患者，基因沉默剂作为单药治疗可带来更为明确的临床获益；而对于已接受稳定剂背景治疗的患者，尚未观察到稳定且充分的增量获益。这并不意味着联合治疗策略已被否定，而是当前证据尚不足以支撑“联合优于单药”的结论。考虑到相关亚组样本量有限，且不同研究在入排标准和背景治疗上仍存在差异，未来仍需更多前瞻性、专门设计的研究，以明确联合策略的最佳适用人群和应用时机。

总之，此次ESC公布的4项基因沉默剂相关研究进一步表明，基因沉默剂在ATTR-CM治疗中展现出明确疗效，可降低死亡和心血管事件风险，并改善患者的运动能力和生活质量。在CARDIO-TTRansform和HELIOS-B两项研究中，接受基因沉默剂单药治疗的患者均获得了显著的临床获益，且获益程度相近。未来临床实践中如何把握不同治疗药物的优先顺序，将成为推动个体化决策的重要问题。与此同时，新一代基因沉默及基因编辑疗法开展的在研研究，也将明确更深、更持久地抑制TTR水平，能否在稳定剂治疗基础上带来额外临床获益。

小调研：

点评专家简介

田庄教授

• 北京协和医院国际医疗部主任 主任医师
  

• 心内科教授，博士生导师

• 中华医学会罕见病学会委员兼秘书长

• 中华医学会心血管病学分会心衰学组委员

• 中华医学会临床药学分会委员

• 主持国家重点研发计划、四大慢病国家重大专项等多项国家省部级课题

• 作为项目骨干承担建设多个国家级罕见病平台

• 近五年以第一/通讯作者（含共同）在JAMA Cardiology, STTT, JEM, JAHA等杂志发表30余篇SCI论文

• 作为主要完成人获北京市科技进步奖、北京医学科技奖一等奖

• 执笔撰写《中国心力衰竭诊断和治疗指南》等指南和专家共识7部

• 《中华心血管病杂志》等杂志通信编委

参考文献：

[1]中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组,中华心血管病杂志编辑委员会.转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变诊断与治疗中国专家共识[J].中华心血管病杂志,2021,49(4):324-332.
[2]ATTR-ACT Study Investigators. Tafamidis Treatment for Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2018 Sep 13;379(11):1007-1016.
[3]Fontana M, Berk JL, Drachman B, et al. Changing Treatment Landscape in Transthyretin Cardiac Amyloidosis. Circ Heart Fail. 2025 Aug;18(8):e012112.
[4]CARDIO-TTRansform: efficacy and safety of eplontersen in patients with transthyretin amyloid cardiomyopathy. ESC 2026.
[5]CARDIO-TTRansform Investigators. Eplontersen for Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2026 Aug 28.
[6]Efficacy and safety of transthyretin gene silencer eplontersen in patients with transthyretin amyloid cardiomyopathy receiving stabiliser therapy in the CARDIO-TTRansform trial. ESC 2026.
[7]Effect of Vutrisiran According to Baseline Tafamidis Use in Transthyretin Amyloidosis with Cardiomyopathy. ESC 2026.
[8]Hamatani Y, Claggett BL, Cuddy SAM, et al. Effect of Vutrisiran According to Baseline Tafamidis Use in Transthyretin Amyloidosis With Cardiomyopathy: Insights From HELIOS-B. J Am Coll Cardiol. 2026 Aug 30:S0735-1097(26)07208-6.
[9]A Meta-Analysis of Gene Silencer Therapy in ATTR-CM. ESC 2026.
[10]Gillmore JD, Hamatani Y, Fontana M, et al. Gene Silencer Therapy in Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy: A Meta-Analysis of Outcomes Trials. JAMA. 2026 Aug 30.

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