Nature：生成式AI帮助设计出全新RNA递送载体，超越病毒载体和LNP

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

进化指导生物系统占据生态位，而病毒正是这一原则最成功的范例之一。病毒在数十亿年的演化过程中，发展出高效递送遗传信息的能力。尽管病毒种类极为多样，但大多数病毒的衣壳在大小和形状上却趋同于惊人的相似性。相比之下，用于蛋白质从头设计的生成式 AI 模型能够创造出自然界中不存在的全新蛋白质结构。

2026 年 9 月 2 日，德国慕尼黑亥姆霍兹研究所/慕尼黑工业大学的研究人员在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Creating bottom-up RNA transfer vehicles from synthetic protein assemblies 的研究论文。

该研究开发出一种名为“合成转运载体”（STV）的全新 RNA 递送工具，研究团队将天然存在的蛋白质构建模块与利用生成式 AI 模型（RFdiffussion）设计的合成蛋白结构相结合，通过系统性筛确定了STV-C8为最高效的候选递送载体，在培养细胞中，它比 LNP 更高效地递送 RNA，还可针对不同的 RNA 货物和靶细胞进行调整；并在体内动物模型中同样有效。从而证实了通过生成式 AI 模型设计的蛋白质能够突破天然蛋白质多样性的局限，用于理性构建具有理想特性的 RNA 递送系统。

基于 RNA 的治疗技术，利用 RNA 作为蓝图，在细胞内生成特定蛋白质，包括治疗性蛋白以及可精确编辑基因的核酸酶，要实现这一过程，RNA 必须被完整地递送进入细胞内部。

病毒经过数十亿年的进化，已经成为了高效的核酸快递员，它们的衣壳能够保护遗传物质并将其送入宿主细胞。然而，这些天然的核酸快递员有着一个根本性的局限——它们都被困在了进化的局部最优解中，尽管病毒种类极为多样，但它们的衣壳在大小和形状上却趋同于惊人的相似性，通常要么是二十面体对称，要么是螺旋对称。但问题是：当我们把这些病毒改造为基因治疗递送载体时，真的需要那些为了在恶劣环境中生存而演化出来的特征吗？

自下而上设计的合成转运载体

在这项最新研究中，研究团队探索了由人工智能（AI）设计的蛋白质组装体是否可被功能化，从而构建出独立于进化路径的核酸递送载体。

研究团队采用了一种“自下而上”（bottom-up）的策略，他们将 AI 设计的蛋白质组装域与三种构成衣壳的天然功能结构域融合——

• 膜结合域：帮助载体附着在细胞膜上；

• 出芽域：促使载体从生产细胞中释放；

• RNA 结合域：负责装载目标 RNA。

通过这种模块化设计，研究团队创建了超过 100 种不同的合成转运载体（Synthetic Transfer Vehicle，STV），并开发了一套三维筛选系统，同时监测载体的释放效率、细胞摄取能力和 RNA 递送效率。

经过层层筛选，一个名为STV-C8的载体脱颖而出，有趣的是，它的核心结构是一个具有 C8 对称性（八重旋转对称）的平面蛋白组装体——这种结构在自然界中从未被发现过。

效率惊人：比 LNP 强 1000 倍

当研究团队将 STV-C8 与现有的 RNA 递送系统进行比较时，结果令人震惊。

首先，他们比较了 STV-C8 与其他基因编码递送系统（例如病毒样颗粒 VLP、包膜蛋白纳米笼 EPN24 等）。在所有测试的四种细胞系中，STV-C8 的 RNA 递送效率都是最高的。

更令人印象深刻的是与脂质纳米颗粒（LNP）的比较，LNP 是目前 mRNA 疫苗和疗法中最常使用的递送载体，已经过临床广泛验证，结果显示：STV-C8 的递送效率比 LNP 高出 1000 倍以上；要达到相同的蛋白表达水平，STV-C8 所需递送的 mRNA 剂量比 LNP 低 10000 倍以上。这意味着，未来患者可能只需要极小剂量的 mRNA 就能达到治疗效果，大大降低副作用风险。

不只效率高，还能精准递送

一个优秀的“快递员”不仅要送得快，还要送得对。

研究团队进一步展示了 STV-C8 的可编程性，他们利用 AI 设计的微型结合蛋白（minibinder），将 STV-C8 改造成能够特异性识别特定细胞类型的“智能导弹”。例如，他们设计了靶向表皮生长因子受体（EGFR）或白细胞介素-7 受体 α（IL-7Rα）的 STV-C8 变体。实验证明，这些定制化的递送载体能够高效地将 RNA 递送给目标细胞，而对非目标细胞的递送效率显著降低。

STV-C8 的潜力不仅在体外实验中得到了验证，研究团队还进行了一系列体内动物实验。

在小鼠模型中，他们通过静脉注射 STV-C8 递送 EGFP 报告基因，并使用先进的全身透明成像技术，实现了近单细胞分辨率的生物分布分析。结果显示，STV-C8 主要在肺部产生强烈且特异的表达，而肝脏中几乎没有信号——这与大多数 LNP 递送系统的分布模式截然不同。

更重要的是，系统性注射 STV-C8 未检测到明显的免疫学或毒理学副作用。

挑战难治疾病：杜氏肌营养不良

为了验证 STV-C8 的治疗潜力，研究团队选择了杜氏肌营养不良（DMD）作为模型疾病。

DMD 是一种致命的遗传性疾病，由编码抗肌萎缩蛋白（dystrophin）的基因突变引起。此前已有研究表明，删除该基因的第 51 号外显子可以挽救相当比例的 DMD 相关表型。

研究团队将 CRISPR-Cas9 基因编辑器封装进 STV-C8，直接注射到猪的肌肉组织中。72 小时后，他们成功检测到了第 51 号外显子的敲除，编辑效率约为 40%。研究团队还从人类 DMD 患者来源的骨骼肌细胞中验证了这一策略的有效性。

抗击病毒的新武器

除了递送基因编辑器，STV-C8 还被用于递送一种可编程的抗病毒工具——Cas13d-NCS。这是一种能够切割 RNA 的核酸酶，可以被编程来靶向并降解特定的病毒 RNA。研究团队将靶向 SARS-CoV-2 基因组的 Cas13d 系统封装进 STV-C8，并将其递送至人诱导多能干细胞（iPSC）来源的肺细胞中。随后用新冠病毒感染这些细胞，实时成像显示，STV-C8 递送的 Cas13d 几乎完全阻断了病毒复制。

打破尺寸限制

传统的病毒载体（例如慢病毒、AAV）都有严格的包装容量限制，通常只能携带 4-5 kb的外源基因片段。然而，STV-C8 似乎没有这个问题。

研究团队测试了从 1kb 到 10kb 不同长度的 mRNA，发现 STV-C8 都能有效封装和递送。这是因为 STV-C8 的 RNA 结合在蛋白寡聚体的表面，而不是像病毒那样封装在内部空腔中——这种独特的设计从根本上解决了递送容量限制问题。

这项研究的突破性在于：

1. 证明了 AI 设计的非天然蛋白可以在生物医学领域发挥实际作用；

2. 创造了一种高效的 RNA 递送平台；

3. 展示了从头设计蛋白质递送系统的巨大潜力。

这项工作展示了如何利用生成式人工智能创造新的蛋白质，通过克服天然蛋白质多样性的限制，理性设计具有所需特性的 RNA 转运系统。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10952-3