JAMA子刊：老药新用，多巴胺激动剂显著改善“快感缺失”

在抑郁症等情绪障碍中，有一种症状比情绪低落更令人痛苦——那就是快感缺失。这一症状不仅严重影响患者的生活质量，还常与治疗抵抗、功能损害甚至自杀风险升高密切相关，而现有治疗手段对此往往效果有限。

一项最新发表的随机双盲安慰剂对照试验为这一难题带来了新希望。研究者发现，一种原本用于治疗帕金森病的“老药”——普拉克索，在针对情绪障碍患者的临床试验中，显著改善了快感缺失和冷漠症状，同时增加了患者的日常身体活动，并在大脑层面验证了其作用机制。

普拉克索与快感缺失

快感缺失的背后，很可能与大脑“奖励系统”的失调有关。这一系统的核心是一条名为“中脑边缘多巴胺通路”的神经回路，负责传递愉悦感和行动动力。当该通路功能紊乱时，患者便难以从日常活动中获得正反馈。而腹侧纹状体（尤其是其中的伏隔核）富含D3型多巴胺受体，因此成为药物干预的理想靶点。

瑞典隆德大学的Daniel Lindqvist团队将目光投向了普拉克索。这种多巴胺受体激动剂对D3受体具有高亲和力，此前已在帕金森病患者中观察到改善快感缺失和运动症状的效果，并在难治性抑郁症中显示出抗抑郁潜力。研究者因此决定将其“重新利用”，专门针对快感缺失这一核心症状进行严谨验证。

试验设计

研究团队开展了一项随机、双盲、安慰剂对照试验，从284名候选人中筛选出85名具有显著快感缺失症状的情绪障碍患者（包括重度抑郁症、恶劣心境和双相障碍）。患者在原有治疗基础上，被随机分配接受9周的普拉克索（43人）或安慰剂（42人）追加治疗。入组标准为基线时Snaith-Hamilton快感量表（SHAPS）中至少有3个项目评分为3或4分，表明存在显著快感缺失。

9周双盲期结束后，研究还设有一个为期6个月的开放标签扩展期，65名符合条件的患者中有54人选择继续参与，最终37人完成了整个6个月阶段。

为了更客观地评估疗效，研究者采用了多维度评估手段：除了以SHAPS总分变化作为主要结局指标（分别在第4、7、9周测量），还让患者佩戴加速度计连续记录日常身体活动，以反映治疗带来的客观行为改变。此外，48名参与者（普拉克索组25人，安慰剂组23人）接受了功能性磁共振成像（fMRI）扫描，在金钱激励延迟任务中观察腹侧纹状体在奖励处理过程中的激活情况。

“大多数抗抑郁试验严重依赖患者自我报告感受，”研究者指出，“这些指标固然重要，但属于主观评估，容易受到回忆、预期和其他报告偏倚的影响。因此我们希望确定快感缺失的改善是否也能体现在患者日常行为的客观变化中。这对快感缺失尤其重要——它不仅关乎体验快乐的能力下降，还涉及动机和活动参与的减少。加速度计让我们能够在患者的真实生活场景中连续测量身体活动。”

主要结果：快感缺失显著改善

在主要结局指标上，普拉克索组表现出明确优势。SHAPS量表评分在各中间时间点均较安慰剂组有更大降幅，并在9周终点时保持更低水平（平均值34.98±8.04 vs 37.26±7.43）。

这一改善在后续开放标签扩展期进一步加深——无论是初始即接受普拉克索的患者，还是从安慰剂转用的患者，SHAPS评分均持续下降。

令人注意的是，在次要结局指标上，9周终点时普拉克索组在蒙哥马利-奥斯伯格抑郁评定量表（MADRS-S）和汉密尔顿抑郁量表6项子量表（HDRS-6）上并未显示出与安慰剂的显著差异。然而，当分析整个随机化阶段的完整轨迹时，普拉克索在两个量表上均表现出具有统计学意义的总体治疗效果。

研究者认为，这一现象可能与研究设计密切相关：“我们特意选择了以快感缺失为突出特征的患者群体，这可能使样本富集了那些在奖励和动机相关症状上更可能改善的患者，而非抑郁症的所有维度。因此，普拉克索对整体抑郁症状的效果不如对快感缺失的效果显著，也就不足为奇了。”

客观行为改变：身体活动增加

加速度计读数带来了更加直观的证据。在中途时间点上，普拉克索组患者的轻度身体活动（以平均每日分钟数衡量）明显增加，但在9周终点时与安慰剂的差异未达到统计学意义。

终点差异不显著可能反映了方法学问题，而非药物效应短暂：“在试验后期，患者佩戴加速度计的依从性下降，导致最终评估时的有效观察数据减少，从而降低了统计效力。”

支持性证据来自随后的开放标签阶段——原先接受安慰剂的患者在转用普拉克索后，身体活动显著增加，逐渐接近最初即用药患者的水平。

神经机制验证：奖励通路被“唤醒”

功能性磁共振成像结果揭示了普拉克索的作用靶点。在金钱激励延迟任务中，普拉克索调节了与奖励相关的腹侧纹状体激活。具体而言，安慰剂组在重复任务中表现出腹侧纹状体激活的下降（可能反映了对任务的习惯化），而这一反应在普拉克索组中总体上得以保留。

研究者据此得出结论：“综合来看，当前的功能性磁共振成像结果提供了普拉克索作用于神经靶点的证据，并表明调节奖励处理过程中的腹侧纹状体功能可能有助于其在快感缺失上的治疗效果。”换言之，普拉克索确实“击中”了研究者预想的大脑靶点，保护了奖励处理系统的正常功能，这很可能就是它改善快感缺失症状的神经机制。

临床意义与展望

这项研究为快感缺失这一长期缺乏有效治疗手段的症状提供了新的思路。

普拉克索的“旧药新用”展示了精准治疗的可能性——通过聚焦特定症状和相应神经环路，而非笼统地针对“抑郁症”这一宽泛诊断，可能为患者带来更精准、更有效的治疗选择。

当然，普拉克索在临床应用中仍需关注剂量滴定、副作用管理等实际问题，且其对整体抑郁症状的效果有限。但正如研究者所言，这项研究的价值不仅在于验证了一种药物的有效性，更在于展示了如何通过多维度的客观评估手段，真正理解一个治疗手段“如何工作，为谁工作”。

参考文献

Ventorp F, Asp M, Olsson S, et al. Efficacy and target engagement of dopamine agonist pramipexole for anhedonic depression: a randomized placebo-controlled trial. Nat Med. 2026;32(7):2570-2578.

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