中科院理化所/云师大Angew：提出“液态金属分子医学”框架，揭示系列生物技术底层分子机制

说起金属，人们往往想到的是坚硬、稳定和冰冷。但镓基液态金属是个例外，它既拥有金属的电子特性，又能像水滴一样流动、变形，其表面还会形成一层不断变化的氧化界面。当尺寸缩小至微纳米尺度进入复杂环境后，这层界面可以吸附分子，内部电子 能够实现重新分配，金属本身还会逐渐释放出具有生物活性的镓离子。这样就提出了一个较为基础的问题，即：如果一种材料能够直接与蛋白质、核酸和小分子选择性发生作用，甚至参与电子转移、化学键变化和金属配位，那它还只是一个药物载体吗？

近日，围绕这一基本点，中国科学院理化技术研究所（理化所）与云南师范大学（云师大）联合研究小组，提出了液态金属分子医学（Liquid Metal Molecular Medicine, LMMM）的概念和理论框架（图1），并从液态金属活性成分、分子作用机制及其生物医学功能之间的内在关系出发，系统解释和剖析了液态金属独特的分子医学效应、分子界面物理化学机制以及引发的系列分子事件，并就LMMM在应对当前生物医学挑战方面所提供的机遇和广阔前景做出展望。相应文章以“Liquid Metal Molecular Medicine”为题发表于期刊《Angewandte Chemie International Edition》。文章第一作者为理化所博士生吴培萌，通讯作者为理化所刘静研究员及云师大段良飞博士。

图1 液态金属分子医学框架及其典型的八分支方向

1. 为什么是液态金属？

现代医学正日益深入分子尺 度，比如著名的基因编辑技术CRISPR能够修改DNA，RNA药物可以改变蛋白表达，CAR-T细胞能够重新设计免疫识别，蛋白降解技术则试图直接清除致病蛋白。但知道应该改变哪个分子，并不意味着能够在体内精准实施。药物需要穿过血液、组织、细胞膜乃至细胞器；蛋白质和核酸则可能在运输过程中失活；进入体内的纳米材料还会迅速吸附大量蛋白质，形成新的生物身份。因此，分子医学面临的一个核心问题正在从怎样把药物递送过去，逐渐转变为材料本身能否参与分子过程？

液态金属的出现恰好为此提供了一种不同于传统的可能性。以镓及镓铟合金为代表的液态金属，首先是一种真正的金属：内部存在高度离域的电子，能够承担电子传输和界面电荷调节。但与此同时，它又并非传统意义上固定的晶体。由于缺少刚性的晶格约束，液态金属中的原子可以快速重排，外界刺激还易于改变液滴形貌、界面面积甚至表面氧化状态。这意味着，同一个液态金属颗粒实际上同时拥有几种完全不同的化学角色。

2. 一滴液态金属，其实分饰三个“主角”

理解液态金属分子医学，第一步不是看它能治疗什么疾病，而是先弄清楚：真正参与反应的究竟是谁？作者将镓基液态金属内部的活性来源归纳为三类（图2）。

第一位：会流动的金属核心。液态金属内部仍然保持着金属特有的电子环境。它可以承担快速的电子输运，也能够随着形貌变化重新调整界面状态。对于许多液态金属复合催化体系来说，它并不一定直接去抓住生物分子，却可以像一个电子库一样，改变外层催化中心附近的电子分布。

第二位：不断变化的氧化界面。液态镓一旦接触空气或水，会很快形成以Ga₂O₃、GaOOH等为主的表面层。这层只有纳米尺度的薄膜，却可能是液态金属真正接触生物体系的第一现场。蛋白质、DNA、药物分子以及各种功能配体，都可能首先在这里发生吸附、配位或固定。更重要的是，这层界面并非稳定不变。酸碱度、活性氧、机械力、电场乃至光热刺激等，均可能改变其组成和完整性。旧界面被破坏，新鲜金属重新暴露，随后又快速氧化,一个液滴表面因此可以不断经历破裂、重构、再生。

第三位：从液态金属中释放出来的Ga³⁺。镓在氧化和溶解过程中还可以形成可溶性镓物种。进入生物环境后，Ga³⁺会与水、蛋白质和各种配体重新配位。最值得注意的是，它与Fe³⁺具有相同电荷和相近的离子尺寸。于是，Ga³⁺获得了一种非常特殊的“伪装能力”。它可以在某些环境里进入原本属于Fe³⁺的配位体系，却无法像铁一样正常参与Fe³⁺/Fe²⁺氧化还原循环。这为液态金属干预生物分子过程留下了一个十分独特的入口。

图2 镓基液态金属在分子医学中的三种内源性活性组分：(a) 金属液态核心支持连续的电子传递及刺激响应形变。(b) 动态氧化物界面调控分子吸附与配位作用，并控制对底层金属的可及性。(c) 通过氧化或溶解作用释放的金属物种参与离子配位过程，其中 Ga ³⁺ 通过模拟 Fe(III) 的作用来干扰铁依赖性反应。这些活性形态可在周围环境变化时相互转化。

3. 液态金属究竟能对分子做什么？

如果把复杂的化学语言暂时放在一边，目前的研究可以把液态金属对分子的作用概括成四件事：吸住、传电子、夺氧和“冒充铁”。这四个看似简单的动作，实际上对应着LMMM提出的四类基础分子机制（图3）。

图3 液态金属分子医学的四种主要分子作用机制：动态氧化物界面通过吸附与配位作用对生物分子进行富集，并在功能化后实现分子识别；金属液态核心与复合界面通过电子转移调控氧化还原反应；暴露的镓可借助分子剪效应从底物中捕获氧原子，从而引发相关的化学键活化或断裂；通过氧化或溶解作用释放的Ga³⁺则通过模拟Fe(III)的配位作用干扰铁依赖性反应。这些机制可独立发挥作用，亦可在同一系统中协同作用。

i. “吸住”：动态氧化界面的分子吸附与配位

液态金属最外面的Ga₂O₃/GaOOH界面含有大量羟基和配位位点。蛋白质、核酸、聚合物和药物分子因此可以停留在这个界面附近。这件事看起来并不起眼，却十分重要。因为绝大多数后续分子反应，都有一个共同前提：两个反应对象首先必须足够靠近。例如，DNA能够吸附在液态镓氧化界面附近；巯基化聚合物、磷脂等也可以固定于液态金属表面，从而进一步连接药物或靶向配体。

换句话说，这层氧化膜并不仅仅是阻挡金属进一步氧化的“保护壳”，它还可能是一块不断更新的分子反应平台。

ii. “传电子”：液态金属可以成为电子调节器

第二种能力来自金属最本征的性质——电子。但这里需要区分一个容易混淆的问题：导电，并不等于发生化学电子转移。只有当液态金属与另一种材料或分子形成合适界面，并产生能量差时，电子才可能真正发生重新分布。近年来，一系列液态金属纳米酶研究正在揭示这种作用。例如，在MnOₓ@EGaIn体系中，真正直接与底物反应的是MnOₓ表面活性位点，而内部液态金属以及Ga氧化界面会改变电子转移路径和反应能垒，使体系能够在不同pH条件下表现出不同的类酶活性。2026年业界新近报道的液态金属调控MoSₓ纳米酶同样显示，液态金属可以改变Mo位点附近的电子状态，从而显著提高催化活性。

这里，液态金属更像一个幕后“电子调度员”：它不一定亲自完成最后一步反应，却能够决定电子怎样到达真正的反应位点。

iii. “夺氧”：没有刀刃的“分子剪”

更特别的一种现象来自镓对氧极强的亲和力。2024年，研究人员提出了有一定普遍意义的液态金属分子剪 （Liquid-Metal Molecular Scissors）效应（图4），镓或其合金就如一把 “剪刀”可以选择性切割分子，研究发现其核心在于：镓可以从许多含氧分子中捕获氧，并形成稳定的Ga–O结构；伴随着这一过程，原分子中的H–O或C–O等化学键会被活化和断裂；在水、甲醇以及1,3-丁二醇等更多体系中，也同样观察到了这样的分子事件和转移转化。

这件事之所以令人着迷，是因为生物体系中到处都是含氧化学键，比如DNA的糖—磷酸骨架、蛋白质、脂质、糖类中均含有丰富的氧。于是一个自然的问题出现了：液态金属能否直接“重塑”某些生物分子？

完整的答案尚需今后持续不断的探索，但已展示可喜前景。现有直接试验证据主要来自相对简单的小分子体系。对于蛋白质和核酸，是否也存在由氧捕获机制驱动的类似过程，还需通过同位素示踪、产物分析以及严格的对照实验加以验证。也正因如此，“液态金属分子剪”真正值得关注的地方并不在于它已经能够切开什么，而是它开启了一种以往从未被意识到的高度选择性的材料—分子精准反应方式。

图4 液态金属分子剪效应可望发挥剪切作用的典型含氧分子。这些分子按结构复杂度分为四类：(a) 简单无机物；(b) 小分子有机物；(c) 小分子生物分子；以及 (d) 复杂生物大分子。含氧基团广泛存在于上述各类分子体系中。

iv. “铁取代”：Ga³⁺的“特洛伊木马”

第四种机制尤其适合用一个比喻理解。许多细菌对铁高度依赖，需借助铁完成呼吸、DNA合成以及多种酶促反应，因此建立了一整套复杂的“抢铁系统”。

Ga³⁺却长得很像Fe³⁺。一些铁结合分子和蛋白质很难完全区分二者。于是Ga³⁺可能进入原本属于Fe³⁺的配位位置。问题在于，真正的铁可以在Fe³⁺和Fe²⁺之间转换，而Ga³⁺在生理条件下基本无法完成类似氧化还原循环。某些铁依赖过程因此受到干扰。这也是镓具有抗菌活性的一个重要化学基础。

不过这里同样不能简单理解为“所有细菌都会被骗”。不同细菌摄取铁的方式不同，有些依靠铁载体，有些利用血红素，还有一些依赖其他运输蛋白。因此，Ga³⁺是否能够真正进入某条代谢路径，取决于具体细菌和周围配体环境。

科学的趣味，往往也存在于这些边界里。

4. 从“看见分子”到“改变分子”

如果把这四种基础能力进一步放入医学场景，液态金属分子医学正展现出一张日益丰富的应用版图。作者将其归纳为八个方向：液态金属分子诊断、液态金属分子靶向药物递送、液态金属核酸调控、液态金属分子抗菌、液态金属分子免疫、液态金属分子酶学、液态金属分子细胞修复以及液态金属分子再生医学。

看起来很多，但它们实际上可以理解为三个层次。

第一层：看见分子

液态金属已被用于气体、DNA、miRNA、外泌体和肿瘤相关分子的检测。这里真正有意思的并不是液态金属能检测多少种东西，而是它把分子结合和电学、光学信号转换连接了起来。例如，在DNA检测中，真正识别目标序列的是DNA探针之间的碱基互补；液态金属则提供探针固定和光学信号转换。这也是LMMM反复强调的一点：谁负责识别，谁负责反应，谁负责信号放大，必须分清。

第二层：送到分子，也释放到分子

在药物递送领域，液态金属过去常被描述成一种高载药量、可变形、可光热响应的纳米载体。但如果从分子尺度重新审视，事情更为复杂。药物可直接与氧化界面配位，也可能实际上装在外层介孔材料、聚合物或水凝胶中。进入血液以后，蛋白质又会迅速覆盖材料表面；到达细胞后，酸性溶酶体可能溶解氧化膜，引起液态金属颗粒融合，进而破坏溶酶体膜。因此，“液态金属递送药物”并不是一个动作，而是一串连续发生的界面变化。

更进一步的设想甚至不再满足于运输药物。如果未来能够让液态金属界面在病灶处直接切除前药上的保护基团，那么材料就可能同时承担：运输 + 定位 + 原位化学激活。目前这一设想尚未被液态金属本征界面直接验证，但已经为下一代“会反应的药物载体”提供了一个值得探索的方向。

第三层：改变疾病微环境和组织命运

抗菌、免疫、酶学、细胞修复和组织再生，看起来彼此相距很远，却可能共享一些底层分子机制。Ga³⁺可以干扰细菌铁代谢；液态金属复合界面可以调控氧化还原反应；光热刺激可以触发免疫调节分子的释放；液态金属与水凝胶结合，则可以同时参与抗菌、炎症调节和伤口微环境重建。再向组织尺度推进，液态金属的导电性和柔顺性还可以构建与神经组织机械性能更加匹配的电连接。

这意味着，一个材料从影响一个分子到改变一个组织，中间实际上跨越了多个层级：分子事件、生化过程、细胞响应、组织功能。

而LMMM希望做的，正是把最前面的那一步重新找出来。

5. 真正重要的，也许不是又多了一种“纳米药物”

液态金属进入生物医学已经不是新鲜事。近年来它被用于肿瘤治疗、医学成像、药物递送（图5）、抗菌、神经及组织修复等。如果只是继续增加一个新的应用场景，那么这个领域最终很容易变成越来越长的功能清单。

图5 液态金属纳米药物体内递送面临的主要生物屏障及对应策略。（a）液态金属纳米颗粒进入肿瘤微环境的过程。（b）配体–受体介导的细胞结合与摄取。（c）胞内药物释放及肿瘤细胞凋亡——以近红外触发的光热治疗为例。（d）递送过程中遭遇的主要屏障（左）及不同液态金属平台所提供的应对措施（右）。

但真正值得进一步追问的是：为什么同一种液态金属，在不同环境中会表现出完全不同的生物作用？

答案很可能就藏在分子尺度。有时真正起作用的是Ga³⁺，有时是不断更新的氧化界面，有时液态金属只负责提供电子，而真正完成催化的是另一个材料，有时液态金属只是承担光热转换，最终治疗作用仍然来自药物。

如果对这些角色不加区分，我们很容易把复杂复合材料表现出的所有功能都归功于“液态金属”。这也是LMMM希望改变的地方，它并不试图把所有液态金属生物医学研究加以重新定义，而是旨在建立一套更严格的底层逻辑和机制：活性组分是谁？真正起作用的分子对象是什么？发生的第一步化学事件是什么？

只有回答这些问题，才能真正把“材料具有某种医学效果”推进到“我们知道它为什么有效”。

6. 从“材料医学”再向“分子医学”前进一步

过去二十余年，液态金属研究已经证明了一件事：金属未必必须坚硬。而今天，越来越多的研究正在提示另一种可能：金属材料也未必只能被动地待在生命体系之外。当液态金属被缩小到微纳尺度后，其流动的金属核心、不断更新的氧化界面和可释放的金属物种共同构成了一个高度动态的化学体系。它可以吸附分子，可以调节电子，可以参与配位，也可能在特定条件下推动化学键转化。

这些能力距离真正精准、可控的临床分子干预还有很长的路。蛋白冠会不会让活性界面失效？“液态金属分子剪”究竟能作用到哪些生物分子？怎样让反应只发生在病变分子，而不是正常分子上？液态金属进入人体以后最终变成了什么，又怎样被清除？

这些问题目前尚无完整答案。但这也恰恰是一个新研究方向真正有吸引力的地方。液态金属分子生物医学的提出，并不只着眼于液态金属还能治疗什么疾病，而是回答一个更基础的问题—金属物质能否以自身的电子、界面和化学状态，直接参与生命体系的分子过程？

如果答案最终是肯定的，那么未来的液态金属医用材料将不再只是药物的封装载体和运输工具。它们本身，就可能成为参与分子调控的一部分。

文章链接：

https://doi.org/10.1002/ange.8312975