每月一次皮下注射，甘油三酯降幅近六成：靶向APOC3的Olezarsen 3期证据

高甘油三酯血症在临床中相当常见，大量流行病学与遗传学研究提示其与动脉粥样硬化性心血管事件风险增加有关。然而，现有治疗选择有限，尤其是已接受他汀类药物但甘油三酯仍偏高的患者，长期面临“残余风险”管理难题。2025年10月，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了ESSENCE-TIMI 73b试验结果，评估了一种靶向载脂蛋白C-III（APOC3）信使RNA的反义寡核苷酸药物Olezarsen在心血管高危的中度高甘油三酯血症患者中的疗效与安全性。结果显示，每月一次皮下注射Olezarsen可使甘油三酯水平在6个月时较安慰剂多降低近60个百分点。本文从机制、试验设计、核心结果和临床意义等方面进行解读。

背景：高甘油三酯血症的治疗困境

高甘油三酯血症在人群中相当普遍，但长期以来缺乏高效、安全的降甘油三酯药物。传统药物如贝特类、烟酸类虽可降低甘油三酯，但部分患者应答不理想，且心血管获益证据有限；高纯度鱼油制剂虽有一定效果，但剂量与耐受性问题限制其应用。因此，开发新型作用机制的降甘油三酯药物具有重要临床价值。

APOC3：甘油三酯代谢的关键“刹车”

载脂蛋白C-III（Apolipoprotein C-III, APOC3）是调控甘油三酯代谢的核心因子。它主要通过两种途径延缓富含甘油三酯脂蛋白（TRL）的清除：一是抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）活性，减少甘油三酯水解；二是干扰肝脏对TRL残粒的摄取。因此，APOC3功能过强时，血浆甘油三酯水平会显著升高。遗传学研究显示，APOC3功能缺失突变携带者的甘油三酯水平较低，且心血管风险降低，这为靶向APOC3的治疗策略提供了遗传学支持。

Olezarsen是一种N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联的反义寡核苷酸，可特异性结合APOC3信使RNA，促进其降解，从而减少APOC3蛋白合成，解除对甘油三酯清除的抑制。GalNAc偶联技术使药物能够高效递送至肝细胞，提高靶向性并减少全身暴露。

从2期到3期：ESSENCE-TIMI 73b的设计考量

早期2期临床试验已显示Olezarsen可降低甘油三酯水平，且在家族性乳糜微粒血症综合征患者中，该药不仅能降低甘油三酯，还可降低急性胰腺炎风险。在此基础上，ESSENCE-TIMI 73b试验旨在进一步验证Olezarsen在心血管高危的中度高甘油三酯血症患者及重度高甘油三酯血症患者中的疗效与安全性。

这是一项3期国际多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验。纳入标准包括：中度高甘油三酯血症（甘油三酯150–499 mg/dL）且心血管风险升高，或重度高甘油三酯血症（甘油三酯≥500 mg/dL）。患者先按1:3比例随机分配至50 mg或80 mg两个剂量组，随后在各剂量组内再按3:1比例随机分配至每月皮下注射Olezarsen或匹配安慰剂。主要终点为中度高甘油三酯血症患者从基线至6个月时甘油三酯水平的最小二乘平均百分比变化，以各Olezarsen剂量组与安慰剂组间的差值（安慰剂校正变化值）表示。这种设计既覆盖了不同严重程度的患者，又通过剂量分层和安慰剂对照保证了结果的可信度。

核心结果：甘油三酯降幅超过五成

共1349例患者纳入主要疗效分析，其中Olezarsen 50 mg组254例、80 mg组766例、安慰剂组329例。患者中位年龄64岁，女性占40%，基线中位甘油三酯水平为238.5 mg/dL（四分位距190.5–307.5 mg/dL）。治疗6个月时，与安慰剂相比，Olezarsen 50 mg组甘油三酯水平的最小二乘平均变化值多降低58.4个百分点（95% CI −65.1～−51.7，P<0.001），80 mg组多降低60.6个百分点（95% CI −67.1～−54.0，P<0.001）。两个剂量组的降幅均非常显著，且疗效接近，提示较低剂量（50 mg）可能已接近最大效应。

研究者结论：在伴有心血管风险升高的中度高甘油三酯血症患者中，Olezarsen治疗6个月后甘油三酯水平降幅显著优于安慰剂。

下表汇总了主要终点结果：

剂量组

安慰剂校正TG变化（百分点）

95% CI

P值

Olezarsen 50 mg

−58.4

−65.1 ~ −51.7

<0.001

Olezarsen 80 mg

−60.6

−67.1 ~ −54.0

<0.001

核心要点：数据显示，每月一次皮下注射Olezarsen可使中度高甘油三酯血症患者的甘油三酯水平较安慰剂额外降低约58–61个百分点，且50 mg与80 mg剂量疗效相似。

安全性：总体耐受性良好

在安全性方面，原文报道各试验组间严重不良事件发生率基本相似，未发现明显的安全性信号。这与Olezarsen的作用机制相吻合：它通过肝脏靶向递送系统减少全身暴露，可能降低脱靶效应风险。当然，更长期的安全性数据仍需进一步积累，尤其是对肝功能、血小板计数及肾脏功能的影响，需要更大样本和更长随访来确认。

临床意义与展望

这项3期试验为高甘油三酯血症患者提供了新的治疗选择，尤其是那些已接受他汀类药物但甘油三酯仍偏高、心血管风险升高的患者。Olezarsen每月一次皮下注射的给药方式相对便利，有望改善治疗依从性。

值得注意的是，本研究主要终点为甘油三酯水平变化，尚未直接证明心血管事件或急性胰腺炎风险的降低。但既往在家族性乳糜微粒血症综合征患者中的数据显示Olezarsen可降低急性胰腺炎风险，提示该药可能在重度高甘油三酯血症患者中具有额外获益。未来需要专门的心血管结局试验来确认Olezarsen能否在降低甘油三酯的基础上进一步减少心肌梗死、卒中或血运重建等硬终点事件。此外，对于重度高甘油三酯血症患者（甘油三酯≥500 mg/dL）的疗效与安全性，尚需更大样本的亚组分析或单独试验来验证。

结语

ESSENCE-TIMI 73b试验证实，在心血管高危的中度高甘油三酯血症患者中，靶向APOC3的Olezarsen可显著降低甘油三酯水平，且安全性良好。这一结果不仅验证了APOC3作为治疗靶点的潜力，也为后续心血管结局研究奠定了基础。如果未来研究能够证明其减少临床事件，Olezarsen有望成为高甘油三酯血症管理的重要武器。

参考文献

• Bergmark BA, et al. Targeting APOC3 with Olezarsen in Moderate Hypertriglyceridemia. N Engl J Med. 2025 Oct 2;393(13):1279-1291. doi: 10.1056/NEJMoa2507227. Epub 2025 Aug 30.