药一粒没少吃，孕期为何癫痫发作？这项中国研究给出答案

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同样剂量抗癫痫药，怀孕后药效为何 “打折扣”？Neurology发表本土队列结果

撰文 | 医学界报道组

怀孕之后，女性身体会发生一系列生理改变，不仅血容量扩张、肝肾清除能力上升，且或可改变抗癫痫药物在体内的代谢水平。对于癫痫育龄女性，如何平衡“避免癫痫发作”与“药物对胎儿潜在风险”，一直是临床棘手难题。临床上我们见过不少患者，孕前病情控制得十分平稳，怀孕之后明明没有漏服药物，却出现癫痫发作。

近期，来自中国WECARE育龄癫痫女性登记队列的前瞻性多中心研究发表于Neurology，基于大样本亚洲人群数据，细致刻画不同抗癫痫药物孕期浓度变化规律，同时揭示联合用药的真实影响，为国内临床个体化血药监测提供本土证据[1]。

图：研究截图

这项本土研究，到底纳入了哪些人群？

该研究覆盖国内93家中心前瞻性观察队列，2019-2025年间一共纳入947名18-45岁癫痫女性，累计收集1638份稳态谷浓度血样：其中非孕期样本1187份（821人），孕期样本451份（228人）。

队列中64.3%患者至少接受过一种以上抗癫痫药物联合治疗（多药治疗），51.5%的孕期女性使用多药方案，该比例高于欧美既往MONEAD、EURAP等登记研究，反映国内真实临床诊疗现状，也提示我们必须把药物-药物相互作用纳入孕期评估，不能只参考单药治疗数据。

研究主要使用浓度-剂量比（C/D比值，血药浓度÷每日总剂量）作为核心药代参数，采用线性混合效应模型结合模型平均法，区分“妊娠生理带来的浓度变化”和“合并其他抗癫痫药带来的相互作用”，排除混杂因素干扰，得到不同药物在早、中、晚孕期的真实变化幅度。

不同抗癫痫药，孕期浓度下降轨迹各不相同

妊娠会显著降低多种抗癫痫药物的C/D比值，但每种药物下降时机、下降幅度存在明显差异，并非所有药物变化模式一致。

图：基于分段线性混合效应模型得到的妊娠期C/D 比值药代动力学变化轨迹

1.拉莫三嗪：孕期下降幅度最大，孕32周跌至谷底

拉莫三嗪受妊娠生理影响最为突出：

• 孕早期C/D比值下降28.8%；孕中期下降54.3%；孕晚期下降63.2%；

• 在孕32周达到浓度最低点，较孕前基线下降65.8%，之后出现小幅回升。

这与既往MONEAD欧美队列观察趋势一致，提示拉莫三嗪从早孕期就开始出现清除率升高，贯穿整个妊娠周期。既往临床研究提示，当拉莫三嗪血药水平低于孕前基线65%时，突破性发作风险显著升高，因此孕期需要重点关注浓度回落情况。

2.左乙拉西坦：呈“U型”变化，孕24周浓度最低

左乙拉西坦主要经肾脏排泄，孕期肾高滤过状态驱动浓度改变：

• 孕早期下降26.2%，孕中期降幅最大达40.1%，孕晚期小幅回升仍下降31.0%；

• 最低点出现在孕24周，较孕前下降35.5%，晚孕期部分恢复。

这个U型轨迹提示，左乙拉西坦剂量调整压力最大的时间段是孕24周之前，晚孕期浓度会有一定自我回升，不要一味持续加量，需要动态监测。

3.奥卡西平[活性代谢物：单羟基衍生物（MHD）]：随孕周持续稳步下降

本研究检测奥卡西平活性代谢产物MHD的C/D比值：

• 孕早期下降23.1%，孕中期下降32.6%，孕晚期下降44.3%；

• 随孕周增加逐步走低，从孕早期下降9.3% 持续下降至分娩前43.3%，没有明显中期平台或回升阶段。

4.拉考沙胺：仅孕中期观察到显著下降

拉考沙胺样本量有限，全模型平均下整体变化不显著；条件模型提示孕中期C/D比值下降10.8%具有统计学意义，孕晚期下降接近临界统计学差异，轨迹呈小幅U型，孕29周到达低点，之后部分恢复，整体波动幅度小于拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平。

5.吡仑帕奈：结果尚属探索性，不能直接照搬

出乎理论预期，本队列中吡仑帕奈总C/D比值呈现孕期上升趋势，但该亚组样本少，且只检测总药物浓度，没有检测游离药物；孕期白蛋白下降会改变游离药物占比，同时联用酶诱导药物会干扰代谢，因此该结果仅为探索性，不建议直接用于临床剂量调整，仍需要更大样本进一步验证。

多药联合治疗：会改变基线浓度，但不会放大妊娠带来的浓度变化

很多临床医生会有疑问：当患者孕期同时吃多种抗癫痫药，会不会让孕期血药浓度下降变得更加严重？

这项研究给出关键结论：

合并其他抗癫痫药物主要改变药物的基线C/D比值，但不会改变妊娠本身带来的浓度变化幅度，妊娠生理与药物相互作用是相加效应，不存在协同放大作用。

研究同时识别出一系列重要药物-药物相互作用：

奥卡西平是重要的“诱导型”药物，可显著降低吡仑帕奈、拉考沙胺、唑尼沙胺、左乙拉西坦的C/D比值；即使是传统认为相互作用风险低的左乙拉西坦、拉考沙胺，联用奥卡西平时也要警惕浓度被压低。

拉莫三嗪存在双向相互作用，丙戊酸会升高拉莫三嗪浓度；卡马西平、唑尼沙胺会降低拉莫三嗪浓度；拉莫三嗪反过来也会影响奥卡西平、拉考沙胺的浓度水平。

体重是独立影响因素，除吡仑帕奈外，体重越高，多数抗癫痫药C/D比值越低，体重增加同样需要纳入剂量考量；年龄对浓度几乎没有独立影响。

研究还特别强调，个体间差异巨大，即使校正孕周、合并用药、体重之后，个体本身基线差异仍是影响C/D比值最主要因素。人群平均变化轨迹只能作为参考，不能替代每一位患者个体化治疗药物监测（TDM）。

结语

WECARE这项发表于Neurology的多中心前瞻性队列，填补了亚洲癫痫女性妊娠期抗癫痫药物药代动力学大样本证据空白。妊娠是驱动抗癫痫药浓度下降的首要因素，合并用药、体重属于次要修饰因素。

临床上我们见过太多患者明明按时吃药，却因为孕期药代动力学改变，血药悄无声息跌落，诱发癫痫发作，给母体和胎儿带来缺氧、流产等风险。面对癫痫育龄女性，我们既要熟悉各类药物孕期浓度变化规律，更要记住每一位孕妇的身体反应不完全相同，孕前基线、动态血药监测，才是守护母婴安全重要的工具。

参考文献：

[1]Duan Y, Huang S, Sha L, et al. Gestational Changes in Antiseizure Medication Concentrations and the Impact of Polytherapy: A Prospective Multicenter Cohort Study in China[J]. Neurology,2026,107(7):e218456.

责任编辑：老豆芽

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