诺奖风向标揭晓！日本科学家成最大赢家

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前言

北京时间9月9日，被誉为“诺奖风向标”的生物医学领域重要奖项——拉斯克奖，正式揭晓。哪些人获奖？获奖原因又是什么？“医学界”带您快速了解拉斯克奖2026年度获奖人。

2026年度拉斯克奖获奖名单正式揭晓。

基础医学研究奖授予了斯坦福大学医学院的Emmanuel Mignot、筑波大学的Masashi Yanagisawa，表彰他们发现了食欲素这种维持清醒状态的脑肽，从而揭示了睡眠本质的关键所在。

临床医学研究奖授予了3位任职或曾任职中外制药的日本科学家——Kunihiro Hattori 、Takehisa Kitazawa和Tomoyuki Igawa，他们发明了一种双特异性抗体，能够同时结合凝血因子IXa和X，从而恢复了A型血友病患者体内缺乏的VIII因子活性，用于治疗这种疾病。

公共服务奖则授予了Michael J. Fox先生，以表彰他让帕金森病患者的声音得到更广泛关注，并持续推动寻找更优疗法和最终治愈帕金森病的科学研究。

2026拉斯克奖基础医学研究奖

20世纪90年代末，Yanagisawa在研究一类被称为G蛋白偶联受体（GPCR）的细胞表面蛋白。这类受体是众多药物的重要靶点，但基因组研究揭示出许多功能未知的“孤儿受体”。

为寻找能激活这些受体的分子，他将大鼠脑组织的提取物层析分离，逐一施加于表达不同受体的培养细胞。历经反复筛选，他最终找到两种能特异性激活某孤儿受体的肽段，命名为orexin（源自希腊语，意为“食欲”），将其注入大鼠脑内，会促进进食。

按道理，这一发现应该是“减重领域”的突破。但当Yanagisawa培育出缺失orexin基因的小鼠后，小鼠的进食量与体重却并未如预期般改变。

一筹莫展之际，研究人员偶然在夜间观察中发现，这些缺失了orexin基因的小鼠，会在活动中突然侧倒、静止片刻后又自行恢复。监测显示，倒地期间的小鼠肌肉松弛、脑电波直接呈现快速眼动（REM）睡眠特征，跳过了正常的非REM睡眠阶段——这与人类发作性睡病的表现高度相似。

几乎同一时间，在相距遥远的美国实验室里，Emmanuel Mignot历时十年，试图找出导致犬类遗传性发作性睡病的致病基因。

在犬类基因组尚未测序的年代，这是一项艰巨挑战。Mignot利用遗传连锁分析，逐步锁定致病区域，最终确认致病基因，正是Yanagisawa刚发现的第二种orexin受体基因。两项几乎同期发表的研究，从两个物种共同揭示：发作性睡病源于orexin信号通路的功能不足。

不过，人类发作性睡病极少呈现家族遗传性，单纯基因突变无法解释病因。Mignot检测发现，绝大多数患者脑脊液中orexin水平缺失，尸检脑组织也证实，患者下丘脑中合成orexin的神经元普遍缺失，而邻近的其他神经元却完好无损——提示这是一种高度选择性的神经元损毁，而非基因缺陷所致。

结合与人类白细胞抗原（HLA）相关的遗传研究，一系列证据进一步支持：部分发作性睡病可能与异常免疫反应攻击食欲素神经元有关。

围绕这一系列发现，全新的睡眠药物研发方向诞生。orexin受体拮抗剂为失眠治疗提供了副作用更小的新选择；而能够激活orexin受体的药物则为发作性睡病带来治疗希望。

今年8月5日，美国FDA批准武田开发的Orzeyful（oveporexton），用于治疗成人1型发作性睡病。Mignot与Yanagisawa的研究，将睡眠科学从依赖脑区损毁观察的粗放时代，推向了分子机制解析的新阶段。

2026拉斯克奖临床医学研究奖

A型血友病是一种由凝血因子VIII（F-VIII）缺陷引起的遗传性出血性疾病。20世纪90年代，重组凝血因子VIII药物问世，能够直接补充患者体内缺失的F-VIII，大幅改善了患者的治疗现状。

但这一疗法存在明显局限：它无法经消化道或皮下吸收，必须静脉注射，且在体内存留时间短，患者每周需注射多次；此外，约30%的重症患者会产生针对F-VIII的抗体（抑制物），使药物失效，进一步增加死亡和致残风险。业界因此迫切需要一种给药频率更低、可皮下注射、且在抑制物存在时依然有效的疗法。

2000年，Hattori从凝血级联反应中的一个细节获得灵感：如果凝血因子VIII的关键作用之一，是把凝血因子IXa和X拉到合适的位置以促进反应，那么能否不用凝血因子VIII本身，而设计一种抗体来完成同样的工作？

要知道，抗体天然拥有两条“手臂”，若让一侧结合IXa、另一侧结合X，也许就能像凝血因子VIII一样将二者拉近。相比传统凝血因子替代疗法，抗体更稳定、适合皮下注射，且结构完全不同，理论上不受抑制物干扰。

于是，Hattori牵头启动项目，Kitazawa和Igawa分别负责生物学与工程学方向。但问题也随之而来，在早期的实验中，最有潜力的候选分子在试管中的确能促进凝血，但在动物体内却反而加重了出血。

为了解决这一难题，团队大规模构建抗体库：分别用凝血因子IXa和X免疫动物，获得各200种单克隆抗体，再将两组抗体的基因两两配对，产生4万种细胞，使其有可能表达出理想的双特异性抗体——一臂结合IXa、另一臂结合X。

通过功能筛选，三人证实，唯有同时具备两种结合臂的完整抗体，才能替代凝血因子VIII发挥功能，且这一效果在抑制物存在的情况下依然成立。

从实验室走向临床，还需解决规模化生产难题：双特异性抗体含两种重链和两种轻链，随机组合会产生10种抗体，仅1种是目标分子。团队通过改造轻链使其能兼容两种重链，将组合数降至3种；再利用电荷排斥原理，在重链引入相反电荷促使异源配对，将目标抗体比例提升至90%以上；最后借助电荷差异层析，纯化出高纯度目标抗体。

此后，团队又历经多轮分子改造，优化抗体的有效性、半衰期与生物利用度，最终从2400种候选分子中锁定了最优解。2010年，团队确定了后来被命名为emicizumab的候选分子。灵长类实验证实，该抗体可有效预防内出血和瘀伤，为其临床开发奠定基础。

2016年，日本奈良医科大学团队公布了一项针对18名重症A型血友病患者的临床试验结果：每周一次皮下注射emicizumab可显著降低年化出血率，即便在存在抑制物的患者中也是如此。

次年，一项纳入109名伴抑制物患者的国际多中心研究进一步显示，该药物使年化出血率从23.3降至2.9，降幅达87%；63%的受试者在至少24周内未发生任何出血，而仅接受常规疗法的对照组这一比例仅为6%。

基于这些结果，美国FDA于2017年批准emicizumab，用于伴FVIII抑制物的血友病A患者，2018年扩展至不伴抑制物的患者，目前已获全球100多个国家和地区批准，目前已惠及全球约3万名患者，也为双特异性抗体药物开辟了更广阔的疆域。

2026拉斯克奖公共服务奖

1990年，年仅29岁、正处于事业巅峰的知名演员Fox发现自己的小指不受控制地颤抖，随后被确诊为早发性帕金森病。此后多年，他选择隐瞒病情——既因为这是私事，也因为担忧公众的目光，会让他失去表演中的松弛感，甚至一度心存“诊断有误”的侥幸。直到1998年，他才决定公开病情，将其真实地融入生活的方方面面。

这一公开，让“帕金森病并非只发生在老年人身上”这一事实进入大众视野，也让无数患者摆脱病耻感，开始公开谈论自己的经历。彼时，帕金森病研究长期面临联邦资金不足、领域缺乏统筹的困境——用Fox自己的话说，这个领域急需一个“专门攻克疗法的部门”。

2000年，Fox与商业管理专家Deborah Brooks共同创立了迈克尔·J·福克斯帕金森病研究基金会（MJFF），与传统资助机构，如美国国立卫生研究院相比，MJFF更愿意承担风险，资助全球任何地方、任何领域的科学家，并以“从基础研究到药房货架”的全链条视角推动成果转化。

基金会大幅简化了申请流程，聘请具备专业背景的科学家参与决策，还会主动为项目提供建议、跟踪进展、协调资源，甚至促成竞争企业之间的数据共享。

成立至今，MJFF已累计资助帕金森病研究超过30亿美元，年度投入超过美国联邦政府对该领域的拨款。二十多年来，帕金森病的遗传学和细胞机制研究取得长足进展，数十种由MJFF支持的候选疗法正在临床试验中推进。

除了资助科研，MJFF还着力解决该领域长期缺失的一大瓶颈——生物标志物。长期以来，由于缺乏能够预测、诊断或追踪病情进展的客观指标，药企难以判断候选药物是否真正起效，这也让许多制药企业对帕金森病项目望而却步。

为此，MJFF发起了“帕金森病精准医学计划（PPMI）”，从确诊后尽早开始追踪患者、系统采集样本数据。2023年，基于该计划的一项研究取得突破：科学家开发出一种检测脑脊液中异常聚集的α-突触核蛋白的技术，不仅能识别帕金森病患者，还能筛查出尚无症状但患病风险较高的人群。

在基金会工作之外，Fox还多次出席国会听证会，推动增加帕金森病研究经费，并通过写作与纪录片，坦诚讲述自己的患病经历。他的持续倡导也为2024年美国《终结帕金森病国家计划》的通过发挥了重要作用，这项法律统筹协调了联邦政府应对该疾病的各项行动。

从公开病情的那一刻起，Fox便以自己的方式，将帕金森病研究从边缘议题推向了公众视野的中心，也让患者从被动的疾病承受者，成为推动科学进步的积极参与者。

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来源：医学界

责任编辑：琬瑜

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