两篇Nature：精准基因编辑人类胚胎，探秘人类早期发育

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

我们对哺乳动物早期发育的许多了解来自小鼠胚胎的研究，但人类胚胎并不总是遵循与小鼠胚胎相同的规律。因此，直接对人类胚胎进行研究，对于生殖医学以及理解遗传疾病至关重要。

许多遗传疾病可追溯到单个 DNA 碱基的改变（即单碱基突变），这使得精准基因编辑工具在探究此类突变如何影响发育方面尤为宝贵。为了研究人类胚胎中的这些变化，研究人员需要能够精确修改 DNA 且造成最小意外损伤的基因组编辑工具。

近日，国际顶尖学术期刊Nature上发表了两篇研究论文，这两项研究利用精准基因编辑工具——碱基编辑，在人类胚胎中揭示了一个关键基因如何影响早期发育，以及人类胚胎对特定 DNA 变化的反应。这两项研究加深了我们对人类胚胎发育早期阶段的理解，同时也不可避免地重新引发了关于对可遗传的人类基因编辑的争论。

传统的CRISPR-Cas9基因编辑工具就像分子剪刀，能在 DNA 双螺旋的特定位置同时切断两条链。其目标要么是使该位置的基因失活，要么借助修复模板引入特定的 DNA 改变。然而，在人类胚胎中，CRISPR-Cas9 可能并不可靠，有时会出现大片段 DNA 丢失、染色体结构损伤或嵌合现象，导致不同细胞呈现出不同的编辑结果。这限制了研究人员对实验结果的解读能力。

相比之下，在碱基编辑（base editing）中，一种可修饰 DNA 的酶（例如脱氨酶）与 Cas9 “切口酶”融合，从而可在不造成 DNA 双链断裂的情况下将一个碱基转化为另一个碱基——其作用更像“铅笔”而非“剪刀”。由于避免了大规模 DNA 双链断裂，碱基编辑提供了一种探究基因功能的方法，同时降低了意外造成基因组损伤的风险。

在第一项研究中，来自剑桥大学的研究人员利用碱基编辑技术，揭示了NANOG基因在早期人类胚胎发育中的作用。在第二项研究中，来自哥伦比亚大学的研究人员则评估了在人类胚胎中针对PCSK9基因的碱基编辑效率和基因组安全性，该基因参与胆固醇代谢，并与心脏病风险相关。

人类胚胎中的精准基因编辑

在第一项研究中，研究团队首先在人类胚胎干细胞中验证了他们的策略，使用腺嘌呤碱基编辑器（ABE）来破坏 NANOG 基因，结果显示，经过编辑的干细胞失去了多能性的分子特征，无法再维持其干细胞状态。因此，研究团队确定了 NANOG 基因对于维持人类细胞多能性是必需的。

随后，研究团队将同样的策略应用于人类胚胎。结果显示，破坏 NANOG 基因并未阻止形成被称为囊胚的早期空心细胞团，但确实降低了囊胚内细胞团的质量。单细胞基因表达分析显示，NANOG 基因的缺失导致细胞发生偏转，进而生成属于囊胚中原始内胚层（卵黄囊）和滋养外胚层（胎盘）的细胞。同时，上胚层（即囊胚中发育为胚胎的细胞层）相关的基因表达水平显著降低。在缺失 NANOG 基因的人类胚胎中，原始内胚层细胞持续存在，这与携带突变 Nanog 基因的小鼠胚胎中这些细胞消失的情况形成对比。这些发现表明， NANOG 基因对人类上胚层的形成至关重要，而原始内胚层的分化可能依赖于人类特有的备用分子机制来维持。这揭示了人类与小鼠胚胎早期发育之间的根本差异，也强调了直接研究人类胚胎发育的重要性。

在第二项研究中，研究团队探索了人类胚胎对碱基编辑所引入的 DNA 损伤的反应，特别关注了PCSK9、HBG1和HBG2这三个基因。对于 PCSK9 基因，研究团队设计了一种碱基编辑事件，以模拟已知可降低心脏病风险的突变效应。对于 HBG1 和 HBG2 基因，研究团队引入了一种天然碱基突变，使成年后仍能产生胎儿血红蛋白，从而减轻镰状细胞病等血液疾病的严重程度。

研究团队发现，将腺嘌呤碱基编辑器（ABE）以蛋白质复合物形式直接导入受精卵，能够实现稳定的编辑效果，不会干扰囊胚发育，并可成功生成携带目标基因两个拷贝均被编辑的干细胞系。与对同一基因进行的传统 CRISPR-Cas9 编辑相比，腺嘌呤碱基编辑引起的非预期改变更少。

这些研究共同标志着人类胚胎编辑领域的重要转变。相比传统的CRISPR-Cas9基因编辑技术，腺嘌呤碱基编辑器（ABE）提供了一种更温和、更精确的基因功能研究手段。令人振奋的是，这使我们能够探索以往难以解答的生物学和发育学问题，例如哪些基因真正参与了人类胚胎的正常发育，人类发育与其他动物有何不同，以及早期胚胎如何响应特定的 DNA 改变。回答这些问题可能有助于改善不孕症治疗、辅助生殖技术和再生医学的发展。

这两项研究都强调了递送方式的重要性。当碱基编辑器以mRNA形式（而非蛋白质复合物形式）递送时，会导致许多胚胎在早期发育阶段停滞。即使采用蛋白质复合物递送方式，仍有一些胚胎出现染色体异常或基因组其他部位的非预期编辑，还有多个胚胎表现出嵌合编辑现象，凸显了该新方法仍存在一定局限性。

2018 年，基于 CRISPR-Cas9 的人类胚胎基因编辑并诞生了 CRISPR Baby，引发了广泛谴责和法律制裁。而这两项新研究势必会重新点燃关于编辑生殖系 DNA这一争议性话题，这种操作可能导致将基因改变遗传给后代。这两项研究显示，碱基编辑可减少与 DNA 双链断裂相关的部分基因组损伤，但也暴露出新的风险——包括脱靶效应和嵌合编辑现象。因此，这两个研究团队均反对过早进行临床转化，强调在考虑任何临床应用之前，必须对碱基编辑工具进行更仔细的测试和优化。

要实现人类胚胎碱基编辑的潜力，需要比目前所展示的更高的精确度，以及更高效的胚胎递送技术。但仅靠技术进步是远远不够的。 国际科学和伦理组织强调，使用该技术必须满足重要的安全性和有效性条件。即使胚胎编辑变得更加安全，任何未来可能的应用仍需科学家、伦理学家、监管机构、医疗提供者与接受者以及更广泛的社会共同进行广泛监督。可遗传的基因组编辑还引发了一系列深刻的伦理、道德和社会问题，这些问题单靠科学无法解答。除非能够解决相关的科学、伦理和安全问题，否则包括商业用途在内的所有实施都应被禁止。

目前，对人类胚胎的碱基编辑应被理解为一种审慎的基础研究工具，而非通往临床应用的途径。只要谨慎使用并置于适当的伦理框架之内，碱基编辑技术便能以逐个 DNA 的方式，有力地帮助我们研究人类生命的最初阶段。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10792-1

https://www.nature.com/articles/s41586-026-11118-x