上海
我们的大脑就像一台会自动微调的机器。平时遇到外界变化，比如刺激变少、压力变大，大脑会自动调整神经之间的信号强度，努力维持内部状态稳定。TNF‑α 就是参与这套自我调节的重要分子，正常情况下帮大脑适应环境。但如果长期处在压力或者炎症刺激下，这套调节就会失灵，大脑的平衡标准被改歪。
基于此，2026年9月7日，麦吉尔大学健康中心研究所David Stellwagen研究团队在《Molecular Psychiatry》杂志发表了“TNF-dependent regulation of synaptic plasticity and neuronal activity: implications for psychiatric disorders”揭示了TNF对突触可塑性与神经元活动的依赖性调控：对精神疾病的启示。
胶质细胞释放的TNF会作用于锥体神经元，增加突触上兴奋性AMPA受体、减少抑制性GABAA受体，让神经元整体更易兴奋。当神经元长期活动减弱时，TNF介导这种稳态突触可塑性进行代偿，稳定神经环路，对大脑发育和部分疾病存在保护作用。但这套调节的平衡点可以动态改变，发生类似异稳态的偏移，这时TNF反而会参与构建并维持异常神经环路，诱发或加重精神疾病等病理状态。
图一 神经的代偿调节：从稳态可塑性到异稳态偏移
稳态可塑性是神经应对持续活动紊乱的调节方式，通过调整突触强度、神经元兴奋性、神经连接以及兴奋‑抑制平衡来稳定神经环路，其中最受关注的稳态突触可塑性，依靠改变突触受体或递质释放实现突触强度的代偿调节。
以往认为它只是稳定系统，如今发现它还参与环路发育与兴奋抑制平衡调控；它不全是神经元自主完成，也可无需动作电位触发，不过调控系统的“调节器”还尚不明确。
和体温会随昼夜、炎症改变调定点类似，神经系统也适用异稳态的概念：神经元会根据发育、外界经历动态调整自身活动基准，而焦虑、慢性应激下长期代偿会带来异稳态负荷，产生生理损伤。TNF‑α参与正常的稳态突触可塑性调节，但长期过量表达会造成兴奋毒性与神经损伤，可能改写环路的活动调定点，使环路在异常水平维持稳定，这既不同于无节制的兴奋性暴涨，也区别于基线不变的经典突触缩放，现有数据尚无法完全区分这些可能性，但无论原因如何，环路活动的偏移最终都会改变环路输出，进而影响行为。
图二 TNF‑α 介导突触可塑性的来源与分子调控
稳态突触可塑性受多条分子通路在不同时间尺度调控，数小时内的快速反应主要依靠视黄酸、树突局部蛋白合成来调整突触受体；
而应对长期神经环路扰动，则由胶质细胞释放TNF‑α介导，这种通路依赖胶质细胞和细胞因子，和快速反应既有区别也存在部分下游调控重叠。TNF‑α不光参与免疫炎症，健康大脑中星形胶质细胞、小胶质细胞都会少量产生它，膜结合型与可溶性TNF分别激活不同受体，带来神经保护或者促炎的不同效果；当神经元活动持续降低，星形胶质细胞通过NF‑κB通路合成释放TNF‑α，IL‑33也协同参与突触调节，损伤、应激等条件下小胶质细胞也会成为TNF‑α的来源。
TNF‑α主要作用于神经元TNFR1，激活下游信号通路调控突触受体的插入与清除，对不同类型神经元的兴奋抑制调节效果不一样，AMPA受体多种亚基、β3整合素、SHANK3、突触足蛋白等分子共同参与该过程。TNF‑α还能调控元可塑性，改变突触发生可塑性的阈值，可双向影响长时程增强，也能改变神经元自身兴奋性，但目前还不确定它是否参与稳态可塑性全部环节，仍有待进一步研究。
总结
综上，这些研究提示 TNF‑α 的作用不局限于感觉、学习相关的稳态突触可塑性，它还能在多种生理条件下调节神经环路的活动基准。它既介导感觉剥夺、奖赏环路过度激活时的代偿适应，也参与机体应激应答，通过异稳态机制改写环路调定点，提升焦虑相关环路输出以适应外界变化。但一旦这套调节发生紊乱，持续的 TNF‑α 信号就会维持异常的神经环路状态，推动精神疾病的发生发展。
文章来源
https://doi.org/10.1038/s41380-026-03861-4
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