目标模拟试验：GLP-1RA+SGLT-2i双药的心血管益处是否优于单药？（IF=18）

2026年4月，《Hepatology》（IF=18.0）发表了一项目标模拟试验（target trial emulation study），在2型糖尿病（T2D）合并代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）患者中，评估胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂与钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂联合治疗对肝脏和心血管结局的影响。研究发现：联合治疗较任一单药均显著降低主要不良肝脏事件和主要不良心血管事件（MACE）风险。

原文链接：https://doi.org/10.1097/HEP.0000000000001771

研究背景

MASLD患者的不良肝脏结局风险和心血管事件风险均显著升高。指南推荐，MASLD患者若存在T2D和肥胖等适应症，可使用GLP-1受体激动剂或SGLT-2抑制剂，两者均能改善体重、血糖和炎症指标。

流行病学和临床数据提示GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制剂可能减少肝脏和肝外并发症。

当单药血糖控制不佳时，临床上常联用GLP-1受体激动剂与SGLT-2抑制剂。多项观察性研究显示联合用药可进一步改善肝脂肪含量、肝酶和纤维化评估指数，但这些替代指标能否转化为真正的临床获益仍不明确。

本研究通过目标模拟试验设计，在MASLD合并T2D患者的真实世界研究中，评估GLP-1受体激动剂与SGLT-2抑制剂联合治疗对主要不良肝脏结局和心血管事件的长期影响。

研究方法

数据来源于Merative MarketScan保险数据库（覆盖美国超2.5亿人），研究采用活性药物新使用者设计与目标模拟试验方法，确定了两个新用药队列，这些患者在2013年3月1日至2022年6月30日期间，被首次处方GLP-1受体激动剂或SGLT-2抑制剂。

队列1由以GLP-1受体激动剂为基础治疗的患者组成，这些患者持续这些基础治疗或加用SGLT-2抑制剂。

队列2由以SGLT-2抑制剂为基础治疗的患者组成，这些患者持续这些基础治疗或加用GLP-1受体激动剂。

若参与者接受了多个亚类药物（例如司美格鲁肽和艾塞那肽），或在首次处方前一年内使用过任何GLP-1受体激动剂或SGLT-2抑制剂，则被排除在外。

暴露组的“索引日期”（index date）定为首次处方“GLP-1受体激动剂联合SGLT-2抑制剂”的日期，并作为对照组的匹配日期。对照组中的匹配日期定义为：开始单药治疗之日到索引日期之间，与联合治疗组具有相同时间跨度的那一天。

纳入标准：至少有1年的糖尿病病史记录、年龄≥18岁，并诊断为脂肪性肝病。

排除索引日期前患有1型糖尿病、过量饮酒、其他病因慢性肝病、人类免疫缺陷病毒感染、对所研究的两类药物存在禁忌证（终末期肾病和多发性内分泌腺瘤病）、肝移植、肝细胞癌及肝硬化患者。

结局

主要结局包括主要不良肝脏结局（代偿期肝硬化、肝失代偿、肝细胞癌、肝移植）和MACE（卒中、心衰、心梗）。次要结局为主要结局各组分。

主要分析使用接受治疗分析（on-treatment）。最后一次处方药用尽后90天内未续方，则视为停药。所有参与者从索引日期起接受随访，直至发生研究结局、死亡、退出医疗保险、更换或停用研究药物，或随访期结束（2022年12月31日）。

统计分析方法

为模拟随机化并平衡患者特征，使用倾向性评分（PS）来预测患者接受“GLP-1受体激动剂联合SGLT-2抑制剂”或其中任一单药治疗的概率，通过多因素logistic回归模型实现。

分别为各自的队列拟合了PS模型，采用最近邻匹配法进行1:4匹配，卡钳宽度设为0.01。通过标准化均数差（SMD）来评估匹配前后的协变量平衡情况，当小于0.10时，表明达到了良好的平衡。

研究计算各结局的发生率及率差（RDs），并给出相应的95%置信区间（CIs）。

采用Cox比例风险回归模型估计风险比（HRs），并采用Kaplan–Meier方法绘制随访期间的累积发生率曲线。

研究结果

队列1包含4,606例接受GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制剂联合治疗的患者，18,424例接受GLP-1受体激动剂单药治疗的患者。中位随访6.3个月。

队列2包含5,368例接受联合治疗的患者，21,472例接受SGLT-2抑制剂单药治疗的患者。中位随访6个月。

联合治疗对比GLP-1受体激动剂单药治疗

与GLP-1受体激动剂单药治疗相比，联合治疗组的主要不良肝脏事件发生率显著更低：1.9/100人年 vs. 3.3/100人年，RD/100人年 -1.4（95%CI -1.9 to -0.9）；HR 0.61（0.49–0.77）；p<0.001。

联合治疗组的MACE发生率也显著降低：17.9/100人年 vs. 28.0/100人年，RD/100人年 -10.0（-11.3至-8.7）；HR 0.65（0.60–0.70）；p<0.001。

图.GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制剂联合治疗与GLP-1受体激动剂单药治疗的主要不良肝脏事件（A）和主要不良心血管事件（B）

针对具体联合方案的分层分析中，利拉鲁肽-恩格列净的风险降低幅度最大，肝脏事件和心血管事件的HR分别为0.31、0.52，司美格鲁肽-恩格列净的风险降低幅度最小，HR分别为0.79、0.97。

联合治疗对比SGLT-2抑制剂单药治疗

与SGLT-2抑制剂单药治疗相比，联合治疗组主要不良肝脏事件风险降低43%：1.9/100人年 vs. 3.7/100人年，RD/100人年 -1.8（-2.2至-1.3）；HR 0.57（0.46–0.69）；p<0.001。

MACE风险降低20%：27.3/100人年 vs. 36.4/100人年，RD/100人年 -9.1（-10.8至-7.4）；HR 0.80（0.75–0.86）；p<0.001。

图.GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制剂联合治疗与SGLT-2抑制剂单药治疗的主要不良肝脏事件（C）和主要不良心血管事件（D）

针对具体联合方案的分层分析中，主要不良肝脏事件的HR从卡格列净-度拉糖肽的0.31到恩格列净-度拉糖肽的0.69；MACE事件从卡格列净-度拉糖肽的0.65到恩格列净-司美格鲁肽的0.85。

这项模拟随机对照试验的队列研究显示，T2D合并MASLD患者接受GLP-1受体激动剂联合SGLT-2抑制剂治疗较任一单药治疗，均可显著降低主要不良肝脏事件和心血管事件的发生风险。

本研究将既往联合治疗对肝脏相关生物标志物获益的发现，拓展至更广泛的T2D合并MASLD人群，为评估该联合治疗相比任一药物对主要不良肝脏结局的长期效应提供了稳健的数据。

研究优势

• 样本量大，可以研究主要结局的各组分、具体联合用药方案以及多种亚组分析。

• 研究队列是在美国常规临床实践中随访的真实世界患者队列，有助于减少临床试验或临床中心研究中固有的选择偏倚。

• 采用倾向性评分匹配来平衡潜在混杂因素，并利用活性对照新用药者设计模拟随机临床试验。

研究局限性

• 观察性研究无法完全排除残余混杂，但已校正79个潜在混杂因素。

• 处方记录不能完全反映真实服药依从性。

• 结局可能存在错误分类。

• 因为停药比例较高，中位随访较短，结果可能仅反映对急性或亚急性事件的影响，制定长期管理策略时应谨慎解读。

• 肝细胞癌和肝移植数量有限，无法单独评估。

• 部分具体的联合治疗方案分析统计效能不足，置信区间较宽。

• 结果仅代表美国有商业保险的人群，外推性有限。

• 联合治疗组和对照组中时间零点及暴露的定义可能引入潜在偏倚。

• 仅部分人群可获取实验室检测结果，仅能部分反映研究组之间的平衡情况。

• 主分析中，肝纤维化指标未纳入倾向性评分模型，可能引入未测量的适应症混杂。

• MASLD仅通过ICD-9/-10编码诊断，而非影像学技术，所以研究人群可能代表了一个经过选择的人群亚组。

研究结论

在MASLD合并T2D的真实世界患者中，GLP-1受体激动剂联合SGLT-2抑制剂治疗较任一单药均显著降低主要不良肝脏事件和心血管事件风险。还需要大规模随机对照临床试验进一步验证联合治疗的疗效。

参考文献：Hepatology. 2026 Apr 23. doi: 10.1097/HEP.0000000000001771.