一片口服药片，拦截肺癌于未发！Sci Adv｜锁定炎症“分子剪刀”Caspase-1，开辟癌症预防新路径

肺癌常年位居全球恶性肿瘤死亡首位，仅美国每年就有十万以上人群因肺癌失去生命，大众普遍知晓吸烟是最高危诱因，但空气污染、职业毒物、先天遗传突变等因素，同样会让非吸烟人群陷入肺癌患病风险。

传统肺癌诊疗多等到肿块成型后开展放化疗、靶向治疗，此时疾病往往已进入中晚期，五年生存数据并不乐观，“癌症拦截” 这一前沿防控思路应运而生：在肺部慢性炎症、癌前病变的高危阶段提前干预，从源头阻断肿瘤发生进程，如今也成为全球肿瘤防控的热点研究方向。

2017年重磅CANTOS临床试验曾带来突破性意外发现，该研究初衷评估抗IL-1β单抗对心血管炎症的干预效果，随访多年后数据显示，长期用药受试者肺癌发病风险明显下降，直接证实慢性炎症是驱动肺癌发生的核心推手。

但后续CANOPY系列临床试验暴露了该方案的短板，针对已经确诊的晚期肺癌患者，IL-1β阻断疗法几乎无法延长生存期，说明这类抗炎干预仅适用于早前期癌症拦截，不适用于晚期病灶治疗。

同时抗IL-1β单克隆抗体需要静脉输注，长期给无症状高危人群使用依从性极差，且仅部分炎症高风险人群能从中获益，临床亟需更便捷、靶向性更强的上游干预靶点，而麻省理工学院团队发表在Science Advances上的研究，精准破解了这一临床痛点，找到了调控整条促炎通路的核心分子开关。

IL-1β本身以无活性前体蛋白pro-IL-1β形式合成，必须经过特异性蛋白酶剪切修饰，才能转化为成熟促炎因子、持续重塑促瘤微环境。

研究团队Sangeeta N. Bhatia教授团队提出核心猜想：如果锁定负责剪切激活IL-1β的蛋白酶并加以抑制，就能从源头切断炎症促癌链条，实现优于单纯抗体阻断的肺癌拦截效果。

为精准定位肺部癌变进程中活跃的蛋白酶，课题组自主搭建活性纳米传感器（ABN）检测体系，这类纳米颗粒搭载不同蛋白酶特异性肽段底物，进入肺部组织后，一旦被目标酶切割就释放可通过尿液检出的质量标记分子，无创实时反映组织内蛋白酶活性高低。

同时配套可激活酶谱探针（AZP），能在组织切片上荧光标记酶活性区域，实现空间定位，多模态检测工具结合可以完整绘制肺部炎症相关蛋白酶活性全景图谱。

研究选用KPS基因工程小鼠模型开展体内验证，该小鼠同时携带致癌Kras与抑癌Trp53双突变，额外表达肿瘤抗原SIINFEKL，能够模拟人类长期肺部慢性炎症的高危状态，诱导自发性肺腺瘤生成。

纳米传感器监测结果清晰区分了健康肺组织与肿瘤病灶的酶活性差异：未经任何干预的模型小鼠肺部肿瘤区域caspase-1活性显著上调，周围正常邻近组织几乎无明显信号；单独使用抗IL-1β抗体干预后，小鼠肺部caspase-1活性同步下降，肿瘤负荷明显减轻。

为验证该靶点在人体中的临床转化潜力，团队合作收集吸烟健康人群与Ⅰ/Ⅱ期吸烟肺癌患者的支气管肺泡灌洗液（BALF），ELISA 与荧光底物活性检测结果一致证实，即便两组受试者均存在长期吸烟带来的基础肺部炎症，肺癌患者样本内caspase-1蛋白表达与酶活性仍显著更高，充分证明caspase-1的异常激活是区分癌变与普通肺部炎症的特异性标志。

对白介素相关蛋白酶底物进行设计与筛选从而构建体内传感器组合

研究并未止步于相关性观测，而是分层设计体内干预实验完整验证因果逻辑，选用已完成多轮人体安全性临床试验的口服小分子药物belnacasan（VX-765）作为caspase-1特异性抑制剂，在小鼠肿瘤诱导早期、病灶尚未肉眼可见时启动给药，设置空白对照、单独抗IL-1β抗体、单独 belnacasan、两药联合四组对照。

单独阻断caspase-1或单独中和成熟IL-1β，均能显著减少肺部肿瘤结节数量、缩小单个体积；而联合干预组获益呈叠加效应，近20%的实验小鼠全程未长出任何可检测肺部肿瘤，实现完全癌症拦截。

从分子机制来看，二者作用通路形成互补：belnacasan阻断上游蛋白酶剪切，从根源减少活性IL-1β生成，同时还可抑制caspase-1介导的IL-18释放与细胞焦亡相关促炎信号；抗IL-1β抗体直接中和已经生成的成熟细胞因子，双重阻断彻底消除肺部促瘤炎症微环境，避免巨噬细胞向免疫抑制M2亚型极化、阻断上皮间质转化等促癌进程。

相较于需要静脉注射的单抗类药物，belnacasan口服给药的优势在长期癌症预防场景中格外突出，该药物此前已在银屑病、癫痫、新冠炎症等多项人体临床试验完成安全性评估，人体耐受性良好，无严重不可逆不良反应，属于已有安全数据的“老药新用”候选，大幅缩短临床转化的研发周期，无需从零开展毒理与人体耐受试验。

不过研究团队也客观梳理了当前转化存在的局限，本次全部动物实验仅在 KPS单一小鼠模型完成，尚未在其他肺癌突变模型、肺部污染诱导炎症模型中重复验证；人体样本仅为少量活检与灌洗液标本，缺乏大样本人群队列数据支撑；同时研究尚未找到可精准筛选“适合caspase-1/IL-1β联合拦截”高危人群的配套生物标志物，无法实现精准分层给药。

基于该研究成果，团队规划了完整转化路线，后续将依托已报道的血浆炎症蛋白标志物组合筛选目标高危人群，聚焦重度吸烟、空气污染长期暴露、携带肺癌易感基因突变、克隆造血突变（TI-CH）四类群体开展前瞻性临床试验，验证口服belnacasan单药或联合抗炎方案的肺癌预防效果。

这项研究也为全球癌症拦截领域提供了标准化科研范式：依托多模态纳米传感技术解析肿瘤前期炎症微环境蛋白酶图谱，锁定促癌通路上游可口服药物靶点，挖掘已通过安全验证的临床老药重新适配癌症预防适应症。

对于国内数百万长期吸烟、肺部结节、空气污染暴露的肺癌高危人群而言，这项突破意味着未来肺癌防控不再只有戒烟、年度低剂量 CT 筛查两种手段，一片每日口服的抗炎药片，有望成为阻断早期炎症向肺癌演进的全新防线。

参考资料：

[1]CATHY S. WANG,QIAN ZHONG,SHIH-TING WANG, et al. Multimodal profiling of proinflammatory protease activity identifies caspase-1 as a target for lung cancer interception, Science Advances (2026). DOI: 10.1126/sciadv.adz4263.

来源 | 生物谷

编辑 | 木白