四川
与年龄相关的微血管功能障碍会破坏营养物质的平衡以及废物的排出，从而导致器官功能衰竭。然而，对于导致血管恶化的具体分子机制，以及这些机制如何影响整个机体的衰老过程，目前仍然缺乏深入的了解。
2026年9月16日，来自中国科学院深圳先进技术研究院的研究团队在Science Advances杂志发表题为“Endothelial C/EBPβ/AEP pathway drives vascular deterioration and systemic aging”的文章。
该研究发现，衰老过程中血管内皮细胞中的C/EBPβ/AEP通路会被逐渐激活，其中C/EBPβ促进AEP表达和活化，而AEP进一步切割NAMPT，使其NAD+合成能力下降，最终形成NAD+耗竭→内皮细胞衰老→血管功能障碍→全身衰老和寿命缩短的级联过程。
研究人员首先探究了人和小鼠组织中C/EBPβ/AEP通路随年龄变化特点。对人骨骼肌和大脑皮层进行免疫荧光分析发现，老年个体CD31+血管内皮细胞数量明显下降，同时C/EBPβ和AEP信号增强。小鼠自然衰老过程中也观察到相同趋势：骨骼肌和脑组织中C/EBPβ、AEP以及衰老标志物p21逐渐升高，Cebpb、Lgmn和Cdkn1a mRNA增加，而且AEP酶活性随年龄持续增强。进一步在H2O2诱导的HUVEC衰老模型中也观察到C/EBPβ/AEP激活，说明这一通路并非单纯伴随体内衰老出现，而是与内皮细胞衰老状态密切相关。
随后，研究人员构建了Tie2启动子驱动的内皮特异性AEP过表达小鼠，发现年轻的Tie2-AEP小鼠已经出现明显的外周血管内皮功能障碍，包括乙酰胆碱诱导的血管舒张能力下降；同时脑部神经血管耦联减弱，并出现血脑屏障通透性增加。进一步的组织学和超微结构分析显示血管结构受损。由此说明，仅在血管内皮细胞中过度激活AEP，就可以在年轻动物中提前诱导类似血管衰老的表型，提示AEP并非单纯的衰老伴随标志物，而可能是驱动血管衰老的重要分子。
利用单细胞RNA测序分析Tie2-AEP转基因小鼠的骨骼肌、脑和肝脏，发现在骨骼肌和脑组织的内皮细胞中，衰老基因特征明显增强，并出现Ccl5、Ccl8、Ccl4、Tgfb1、Ifi204和Cd55等多种衰老及炎症相关基因上调。此外，单细胞水平计算的衰老指数也显著升高，说明AEP激活能够直接推动内皮细胞进入衰老相关转录状态。
研究进一步构建了内皮特异性C/EBPβ过表达小鼠，发现C/EBPβ过表达能够明显激活AEP，并增加骨骼肌和脑组织中的Ccl5、Tgfb1等SASP相关因子。功能上，Tie2-C/EBPβ小鼠表现出肌肉血管舒张受损、脑神经血管耦联下降以及血脑屏障通透性增加，同时血管超微结构出现明显损伤。更重要的是，这些小鼠出现明显的全身衰弱、运动能力下降和认知障碍，并表现出显著缩短的寿命。而敲除AEP后，血管和行为衰老表型得到明显改善，说明C/EBPβ诱导的全身衰老表型高度依赖AEP。
机制上，AEP会催化烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）的蛋白水解反应，而该酶正是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（氧化形式为NAD+）生物合成过程中的关键酶，从而产生系统性的NAD+血管功能的衰退与老化会导致中枢及外周血管功能障碍，进而引发全身性衰老。
最后，在表达内皮特异性Tie 2-C/EBPβ基因的转基因小鼠中，研究人员通过基因手段消除AEP的功能或表达具有抗AEP作用的NAMPT N136A突变体，均能显著改善血管老化状况并延长小鼠的寿命。从药物角度来看，AEP抑制剂CP#11A以及烟酰胺单核苷酸（NMN）都能缓解与年龄相关的血管功能下降，其中CP#11A的效果更为显著。
总而言之，该研究为理解血管衰老的机制提供了依据，同时也将C/EBPβ/AEP信号通路视为一种新的治疗靶点，可用于保护内皮细胞功能、缓解与年龄相关的血管功能衰退。这一此前未被发现的信号通路的发现，为开发针对血管衰老及其相关疾病的靶向疗法带来了新的可能。
参考文献：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aed1961
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