Sci Adv丨总睡眠时间够，醒来依旧疲惫？北大程和平院士揭示小胶A3受体通过钙信号调控睡眠‑觉醒稳态

总睡眠时间明明达标，夜里却频繁短暂觉醒，睡醒之后身体依旧沉重疲惫，相信不少人都有过这样的睡眠困扰。这类问题并非单纯的睡得不够，而是更多源于睡眠维持能力下降、睡眠结构碎片化。

长久以来睡眠调控研究的重心大多集中在大脑神经元，脑内免疫细胞如何参与睡眠稳态的维持，仍有很多机制尚未解开。

2026年9月11日，北京大学程和平院士团队在《Science Advances》上发表研究“Microglia stabilize sleep homeostasis via adenosine A3 receptor signaling”。

该研究发现，胞外腺苷驱动小胶质细胞A₃受体介导脑状态依赖性钙信号与形态可塑性；小胶质细胞特异性敲除A₃受体，会削弱钙动态、破坏形态变化，引发清醒与非快速眼动睡眠频繁切换、睡眠碎片化，但不改变睡眠总时长。

研究揭示：小胶质细胞是睡眠压力的“感受器”，依靠胞外腺苷-A₃受体通路保障睡眠-觉醒稳态。

核心亮点速览

• 小胶质细胞钙活动随睡眠-觉醒周期动态变化：清醒最高，NREM最低
  

• 胞外腺苷同样受脑状态调控，且与小胶质细胞钙活动功能关联
  

• A₃受体敲除后睡眠总时长不变，但碎片化加剧

• 小胶质细胞A₃受体是睡眠中钙动态和形态可塑性的必要条件
  

小胶质细胞的活动会随睡眠状态变化吗？

研究使用双光子钙成像结合EEG/EMG，对自由活动小鼠体感皮层小胶质细胞钙活动开展长时间在体观测。

结果显示，小胶质细胞钙活性存在脑状态差异：清醒状态钙活性最高，REM 睡眠次之，NREM 睡眠最低；在运动时钙活性快速升高，进入睡眠则迅速下降。睡眠剥夺会提升小胶质细胞自发钙瞬变的发生频次。在睡眠‑觉醒状态发生切换时，小胶质细胞钙信号会出现快速幅度改变。

借助 GRAB 腺苷探针观测胞外腺苷（eADO）水平，胞外腺苷同样受脑状态调控：清醒阶段水平最高，NREM 睡眠最低，REM 睡眠出现短暂上升。胞外腺苷信号与肌电信号存在显著正相关，在睡眠‑觉醒切换时快速波动。小胶质细胞钙活动与胞外腺苷两者均跟随睡眠压力发生动态改变，提示二者存在功能关联。

因此，小胶质细胞钙活动与胞外腺苷水平均随睡眠-觉醒周期动态变化，清醒最高、NREM最低。

腺苷是通过哪个受体调控小胶质细胞的？

药物干预实验显示，施加腺苷、A₃受体激动剂 Cl‑IB‑MECA 会增加小胶质细胞钙事件数量；给予 A₃受体拮抗剂 MRS1523则减少钙事件，其他腺苷受体激动或拮抗处理不产生明显效果。

构建小胶质细胞特异性 A₃受体条件敲除（cKO）小鼠后，药物带来的钙活动改变显著减弱，证明 A₃受体介导腺苷对小胶质细胞钙信号的调控。

EEG/EMG 睡眠记录显示，对比对照组，A₃受体 cKO 小鼠清醒、NREM、REM 睡眠的总时长没有改变，但脑状态切换总次数明显增多，主要表现为清醒和 NREM 睡眠之间转换频繁。清醒片段、NREM 睡眠片段变短，短暂微觉醒占比升高，REM 睡眠结构不受明显影响。

因此，小胶质细胞 A₃受体不改变睡眠总时长，而是负责维持清醒与 NREM 睡眠的状态稳定性，缺失后出现睡眠碎片化表型。

A₃受体缺失如何改变小胶质细胞的动态特征？

在自由活动小鼠开展钙成像发现，A₃受体敲除小鼠的小胶质细胞，清醒、REM 时期钙活性下降，NREM 时期钙活性上升，不同脑状态之间钙活性的差异被削弱。虽然敲除小鼠小胶质细胞钙信号仍能跟随脑状态切换发生改变，但状态转换过程中钙信号变化幅度显著降低，NREM 与 REM 睡眠之间钙活性差异消失。

形态学观测结果，对照组小鼠小胶质细胞突起长度、领地面积、分支点数量随睡眠状态改变，NREM 睡眠状态下突起更发达。A₃受体敲除后，这种脑状态依赖的形态重塑现象消失；清醒状态下小胶质细胞突起参数相比对照组异常升高。

综上，小胶质细胞 A₃受体是睡眠‑觉醒周期中钙信号动态变化、形态可塑性实现的必要条件，该通路受损，会进一步造成睡眠‑觉醒状态稳定性下降。

解读：小胶质细胞有一个令人惊叹的特性，那就是它们的突起一直在动，像在不断地探查周围环境。这项研究发现，这种探查行为不是随机的，而是随睡眠状态系统性地变化：NREM睡眠时突起更发达，清醒时更收敛。A₃受体缺失后，这种脑状态依赖的形态重塑消失了。这意味着，小胶质细胞不是被动地待在脑内，而是主动地根据脑状态调整自己的形态和功能。

一张图看懂：小胶质细胞如何维持睡眠稳定

该文阐明小胶质细胞可以通过 A₃受体感知胞外腺苷的动态波动，实现钙信号和细胞形态随睡眠‑觉醒周期发生适应性改变；小胶质细胞 A₃受体缺失不会改变各类睡眠总时长，但会造成清醒‑NREM 睡眠之间转换增多、睡眠碎片化。该研究确立一条小胶质细胞参与睡眠稳态调控的嘌呤‑免疫通路，提示小胶质细胞是睡眠压力的重要感受单元。

状态

胞外腺苷

小胶质细胞钙活动

清醒

最高

最高

REM睡眠

短暂上升

中等

NREM睡眠

小编寄语

生活里不少人会遇到这种情况，躺床上睡眠时间不算短，但夜里会多次短暂醒过来，白天依旧觉得疲乏。这篇研究告诉我们，大脑里的免疫细胞状态同样会影响睡眠质量。睡眠时脑内免疫细胞也在持续读取困意相关分子信号，维持清醒和睡眠状态不被轻易打断。

这项研究为为临床上总睡眠时间尚可但睡眠碎片化、睡眠质量差的人群提供全新解释；提示腺苷 A₃受体可作为改善睡眠维持能力的潜在靶点，为开发针对睡眠维持障碍的干预手段提供实验依据；为失眠、睡眠维持障碍相关疾病后续机制研究开辟新方向。

https://doi.org/10.1126/sciadv.aef3957