生物年龄直降6岁，六大衰老时钟同步验证！AI新药挺进临床3期决赛圈，既治病又抗衰？

近期，英矽智能（Insilico Medicine）联合北大、哈佛等团队发表了一项新研究[1]。主角Rentosertib是一款由AI参与靶点发现与分子设计、现已进入Ⅲ期临床的候选药物。更有意思的是，在此前的Ⅱa期人体试验中，研究人员又用6种独立的衰老时钟同时测出了生物学年龄的下降

一款治疗肺纤维化的AI新药，因此意外多出了一条抗衰的线索。

图注：论文题为《在一项2a期临床试验中整合蛋白质组老化时钟，支持同时进行抗衰老评估》

这款新药到底有什么名堂？AI药和传统药有什么不同？它离真正的“抗衰药”还有多远？派派（AI版）太懂这种想刨根问底的心情了！接下来我将用最直白、最直接、最不兜圈的方式回答这些问题！

Rentosertib什么来头？

Rentosertib的首要适应症是特发性肺纤维化（IPF）。这是一种鲜少听闻，但凶险程度远超多数癌症的罕见病。IPF患者的肺组织会逐渐像新鲜的海绵慢慢干硬、失去弹性，内部气体交换的空间持续萎缩，病人会越来越喘气困难，最终因呼吸衰竭去世。

图注：百草枯农药（装在瓶内易混淆，注意不要乱喝东西啊！）误食农药的新闻时常能看到，即便是经过抢救，造成的肺纤维化也无力回天

IPF的中位生存期只有3-4年，确诊后五年生存率不足30%，比很多晚期癌症的预后还要差。更值得注意的是，IPF的高发年龄在65~70岁，是典型的衰老相关疾病[2]——年龄越大，发病风险越高，疾病进展也越快。

而Rentosertib受到关注的另一个原因，是AI技术从药物发现的早期就深度参与其中。

抗衰研究过去有一条很常见的路线，就是“老药新用”，雷帕霉素最初是作为抗生素被发掘，后又用于免疫治疗；二甲双胍最早用于降低血糖，二者都不是为抗衰老而研发，却在多年后进入了长寿研究视野。Rentosertib走的则是另一条路：从药物源头设计阶段，就把衰老生物学纳入考量

英矽智能借助AI研发平台，挖掘文献与临床数据，锁定了TNIK激酶这一同时调控肺纤维化与衰老通路的双效靶点；再筛选上万候选分子，最终获得TNIK抑制剂Rentosertib。从靶点识别到产出临床前候选化合物，仅用了18个月！相比过去的研发年限缩短了近2-4倍

图注：AI药Rentosertib的研发流程（传统模式完成同等研发阶段通常需要3-5年，AI将周期大幅压缩）

而Rentosertib的临床推进也非常迅速，短短几年就走完了从临床前到II期的路程。在监管层面已获得美国FDA的孤儿药（罕见病药物）的资格认定，并被中国国家药监局药品审评中心（CDE）纳入突破性治疗品种，为后续研发提供了政策和监管支持。

六大衰老时钟集体批复抗衰预案

但这篇研究关心的，已经不只是Rentosertib能不能治肺。研究者们直接将其拉到衰老时钟面前接受检验，回答用药后人体的衰老状态是否真的会改变？

为了尽可能地避免模型偏差，研究一次性引入了6种方法学不同的六大蛋白质组衰老时钟：ProtAge、OrganAgechrono、OrganAgemortality、PAC、ipfP3GPT及PAOPAC。

图注：六种不同的蛋白质衰老时钟

这几种时钟差异也很大，有的用来预测实际年龄，有的用来预测死亡风险；算法涵盖经典机器学习与深度学习；用到的蛋白数量和种类也各不相同。它们各有各的量法，但如果最后都指向同一个方向，那这个信号就有意思了。

具体来看，研究纳入了42名参与2a期试验的IPF患者，平均年龄67.1岁。科学家们分别在用药前、用药2周、4周及12周采集血清，检测近三千种蛋白质的表达水平，再分别输入6种衰老时钟计算生物学年龄的变化。

图注：衰老研究原理在临床试验中的应用

最终结果呈现出高度一致性：所有时钟下的Rentosertib治疗组的患者，生物学年龄相比基线都呈下降趋势，幅度在3-4年之间，最高降低了6岁！而安慰剂组几乎没有变化，甚至出现轻微上升。

图注：42名受试者的生物年龄预测

咦？肺功能改善最明显的剂量，与衰老时钟信号最一致的剂量，竟然不是相同的！

其中，60mg 每日一次组的患者肺功能改善最明显；而衰老时钟中，30mg 每日两次组的抗衰信号最稳定，一致性也最高。派派推测，药物的抗衰效应不是疾病改善的附属品，它有独立的生物学机制在暗中发力

那再看看抗衰老机制层面的内容？果不其然，它确实触动了衰老通路！

研究者们分析了血液样本中2841种蛋白的变化，发现Rentosertib显著改变了其中的326种蛋白表达轨迹，这些变化并不只集中在纤维化相关蛋白上，还涉及细胞衰老、营养感知和代谢等多个与衰老相关的生物过程。

图注：326种蛋白质表达有显著性变化

• 衰老相关分泌表型（SASP）显著下调

SASP是很多衰老相关疾病的推手。研究者们使用经典衰老基因集做富集分析，发现安慰剂组的与SASP和细胞衰老相关的蛋白信号随时间上升，而所有治疗组都显著下调。

图注：衰老基因集富集分析

• 营养感知通路

IGF-1信号是衰老研究经典的通路之一，我们熟知的热量限制、雷帕霉素干预等抗衰手段，其发挥保护效应，都会涉及对IGF1信号轴的调控[4]。这条通路的活性过高将加速细胞增殖、加重衰老相关损伤；适度抑制则有助于降低衰老相关炎症水平。研究发现Rentosertib显著下调了多种IGF结合蛋白（IGFBP），间接调控IGF信号的活性。

图注：IGFBP 家族蛋白随时间变化曲线

• 代谢通路改善

不同给药剂量带来的分子层面改变并不完全相同，其中30mg 每日两次组展现出独有的代谢层面分子特征，蛋白富集到胆固醇代谢、谷胱甘肽代谢、磷酸戊糖途径等多条关键代谢通路。

这些通路都和细胞的衰老状态深度绑定：谷胱甘肽代谢负责维持细胞抗氧化能力；磷酸戊糖途径参与细胞的核苷酸合成，是维持细胞稳态的能量分支；胆固醇代谢紊乱也和炎症老化、器官退行性改变密切相关。这为“生物年龄变化不能完全由肺功能改善解释”提供了进一步线索。

图注：STRING蛋白互作聚类图（30 mg BID剂量组独有的差异蛋白富集通路）

开创先河，远不只是一款新药

新药研发有多难？十年时间、十亿美金，才可能磨出一款新药，临床失败率超过90%。近些年AI技术的渗透正在改变行业的节奏，尝试于“高成本、慢回报”的医药研发领域。

图注：创新药的研发流程

目前，衰老本身并非常规药物注册适应症。相比直接以抗衰为目标，一条更现实的路径是：先从具体的衰老相关疾病切入，在验证疾病疗效的同时，把衰老相关生物标志物纳入探索性终点

Rentosertib采用的正是这样的思路：按照正规临床试验的要求推进，评估IPF疗效；同时在试验中预设衰老相关的生物标志物作为探索终点，在治病的同时收集抗衰老数据（“一条龙服务”直接get！）。

Rentosertib目前已推进至III期临床，意味着这款AI新药进入了更严格的临床验证阶段；而Ⅱa期中同步开展的衰老相关评估，也为抗衰药如何嵌入常规疾病的临床开发提供了一个现实案例。

当然，读者们也要保持理性，生物学年龄下降不等同于实际寿命延长。目前支撑抗衰相关结论的是IIa期的小样本探索性分析，III期临床才是真正决定能否上市的试金石。让我们翘首以盼，拭目以待。

从“有没有效”到“证明有效”，再到“合规合法上市”，这一步AI先迈了出去。抗衰老正在一步步跨越重重山脉，而身处AI浪潮下的我们，或许会亲眼见证抗衰从概念、走向真正可用的医学手段。

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