《免疫》：p53突变竟被癌细胞“雪藏”！科学家发现，p53虽是免疫靶点，却因演化筛选、抗原隐藏和识别障碍，难以发挥作用

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免疫治疗有一个很直观的前提。

免疫细胞首先得“看见”癌细胞。T细胞并不能直接读取肿瘤细胞中的DNA突变，而是通过识别肿瘤细胞表面由突变产生的新抗原来判断攻击目标。

理论上，发生在肿瘤早期、并存在于大多数肿瘤细胞中的“主干突变”是非常理想的免疫治疗靶点，因为一旦被识别，就有机会覆盖大量肿瘤细胞。其中，TP53基因突变就是最受关注的一类，编码抑癌蛋白p53，其突变广泛存在于多种癌症中，且会随着肿瘤进展被大量肿瘤细胞共同携带。

近日，美国丹娜法伯癌症研究院的Ellis L. Reinherz、David A. Barbie等人发表于Immunity期刊的最新论文发现，许多p53突变虽然存在于肿瘤基因组中，但成为有效免疫靶点的过程远比想象中复杂得多。

研究团队系统追踪了p53突变新抗原从产生、加工、HLA呈递到被T细胞识别的全过程。结果显示，一些能够产生强免疫原性新抗原的突变，可能在肿瘤演化过程中受到免疫筛选；而对于已经形成的肿瘤，癌细胞还可以通过调节抗原加工机制主动隐藏这些靶点；此外，即使新抗原成功展示出来，其自身稳定性也可能影响T细胞攻击效果。

基于p53新抗原的疫苗和TCR-T疗法在临床上屡屡碰壁，这让研究团队回归到一个最基础的问题：这些理论上很有吸引力的p53新抗原，真的会出现在肿瘤细胞表面吗？

过去寻找新抗原时，研究者通常会根据突变序列和HLA结合能力进行计算预测。但预测只能说明某个肽段“可能成为候选抗原”，却不能代表它一定会在细胞内完成加工，并最终被展示给T细胞。因此，研究团队利用高灵敏度质谱技术，直接检测细胞表面的p53肽-HLA复合物，观察哪些抗原是真正存在的。

结果颇为残酷。

先来看野生型p53的呈递情况。在175条预测可能被HLA呈递的野生型p53肽段中，只有5条能够在不同实验条件下稳定检出，占比仅为2.86%。这说明，计算预测出的候选抗原，真正能够经过细胞加工并展示出来的比例其实非常有限。

在此基础上，研究团队进一步分析突变型p53。结果发现，一些能够形成明显新抗原、并容易被免疫系统识别的p53突变，在临床肿瘤中反而并不常见，发生频率最高仅约0.23%；相反，许多临床常见的p53热点突变，虽然理论上能与HLA结合，但实际上并没有检测到对应的细胞表面呈递信号。

研究团队据此推测，肿瘤演化过程中，具有强免疫原性的突变可能承受更大的免疫选择压力，因此更难在肿瘤中富集。

另一方面，肿瘤细胞本身也会给新抗原的呈递设置一道门槛——通过改变抗原加工过程，让这些靶点“消失”。

以p53 I195F突变为例，该突变能够产生免疫原性较强的新抗原，研究团队也获得了能够识别这一靶点的T细胞受体。但在真实肿瘤细胞中，这一抗原却难以被有效检测。进一步研究发现，原因与内质网氨肽酶1（ERAP1）有关。ERAP1原本负责对蛋白片段进行修剪，使其达到适合HLA呈递的长度；但部分肿瘤细胞中ERAP1活性升高，会将这一新抗原过度切割，使其无法正常装载到HLA分子上，从而减少T细胞识别机会。

结直肠癌小鼠模型实验中，敲除Erap1可显著抑制肿瘤生长，部分小鼠肿瘤完全消退。体外实验中，使用ERAP1抑制剂后，可观察到原本消失的新抗原重新出现，针对这一靶点的T细胞也恢复了识别和杀伤能力。

不仅如此，还有第三道门槛——即使抗原能够被展示，也未必就是一个理想靶点。

研究团队分析了常见的p53 R175H突变，发现虽然这一突变能够产生新抗原，而且研究人员也找到了具有较强识别能力的T细胞受体，但该抗原本身存在缺陷：肽段与HLA分子的结合并不稳定，容易从细胞表面脱落，因此T细胞难以持续识别这一目标。

实验显示，与另一个稳定性更好的p53新抗原相比，R175H需要高出约100～1000倍的肽浓度，才能诱导类似水平的T细胞激活，同时对应的肿瘤细胞杀伤能力也明显下降。

总体来说，这项研究揭示了一个看似简单、却很容易被忽视的问题：发现一个癌症突变，并不等于发现了一个真正可以攻击的免疫靶点。

一个新抗原要成为有效目标，至少要经历几道关卡。它必须能被正确加工，能被HLA分子装载，能稳定停留在细胞表面，同时还要有合适的T细胞能够识别它。任何一个环节掉链子，理论上的“黄金靶点”都可能在现实中失效。

研究提出，可以通过ERAP1抑制剂、改变HLA肽结合的小分子或RNA剪接调节等方式，主动重塑肿瘤细胞表面的免疫肽组，让原本隐藏的抗原重新暴露，甚至创造出更多可被免疫系统识别的靶点。这为提高一些免疫“冷”肿瘤的可见性提供了新的思路。

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参考文献：

[1]Haratani et al., Cancers modulate processing and presentation of p53 neoantigens to evade T cell detection, Immunity (2026), https://doi.org/10.1016/j.immuni.2026.08.011

本文作者丨张艾迪