四川
放射治疗不仅能够直接杀伤肿瘤细胞，也会深刻重塑肿瘤免疫微环境。同时，放疗诱导的免疫抑制性髓系细胞驱动治疗耐药和转移。
2026年9月17日，美国芝加哥大学何川、Ralph R. Weichselbaum、Hua Laura Liang共同通讯在Cancer Cell（IF=23.3）在线发表题为“Myeloid reprogramming generates myeloid-derived activating cells to potentiate radiotherapy and suppress metastasis”的研究论文。该研究表明，放疗在髓系细胞中诱导一个依赖TET2的表观转录组程序，促进免疫抑制性M-MDSC分化。TET2缺失保留caRNA m⁵C-MBD6信号，恢复IRF3-IFN-I激活，产生髓系来源激活细胞，并增强放疗诱导的抗肿瘤免疫。
放疗（RT）是癌症治疗的基石，应用于50%–60%的患者，可引发复杂的免疫调节效应。虽然RT通过DNA损伤介导肿瘤细胞死亡，但同时也扩增免疫抑制性群体，包括髓系来源抑制细胞（MDSCs）。这些细胞采用多种机制抑制固有免疫和适应性免疫，而辐射增强其在肿瘤内的募集和免疫抑制活性。临床上，RT诱导的MDSC扩增与生存率降低和转移进展增加相关，凸显了克服这一轴的必要性。
TET2在癌症免疫中的作用复杂且依赖情境。由TET2失活引起的意义未明克隆性造血（CHIP）与非小细胞肺癌（NSCLC）较差结局相关，但矛盾的是，它通过增加巨噬细胞中的干扰素（IFN）信号增强免疫治疗反应。除了其驱动髓系恶性肿瘤并通过Arg1促进免疫抑制的DNA去甲基化酶活性外，TET2还作用于RNA，氧化染色质相关RNA（caRNAs）上的5-甲基胞嘧啶（m⁵C）以排斥MBD6-ASXL1-BAP1复合物进行染色质重塑，标志着从以DNA为中心向包含RNA的范式转变。然而，这种双底物特异性如何调控受辐射肿瘤中的髓系可塑性仍未被探索。
机理模式图（图源自Cancer Cell）
在此，研究人员揭示了一个时空表观遗传程序，其中辐射激活TET2-m⁵C开关。辐射引起髓系细胞的TET2依赖性系统性编程，骨髓（BM）是谱系分叉的最早部位。辐射诱导的TET2氧化caRNAs上的m⁵C，建立抑制性染色质状态，沉默IFN反应并强制执行免疫抑制性MDSC分化，而Tet2消融招募MBD6-BAP1复合物以擦除这些标记，恢复染色质可及性，并驱动向免疫刺激性髓系来源激活细胞（MDACs）的分化。
这些发现将caRNA m⁵C确定为染色质状态和髓系命运的直接调控因子，确立髓系重编程作为克服治疗耐药和转移的策略。
参考消息：
https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(26)00394-6
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