Mol Psychiatry丨张西京/韩静/马宏炜揭示慢性应激通过mPFC‑DMV环路加重小鼠脓毒症炎症损伤

在重症监护病房，不少脓毒症患者在遭受严重感染的同时，还要承受病痛、窒息感、对死亡的恐惧，长期处于强烈心理应激状态。

临床观察发现，病情严重程度相近的脓毒症患者，存在焦虑、抑郁等应激状态的个体，往往炎症反应更重、并发症更多，整体预后更差。但心理压力并不是直接作用于免疫细胞，大脑究竟通过怎样的通路，把精神心理的应激信号转化为全身免疫紊乱，一直是临床上悬而未决的问题。

2026年9月19日，西京医院张西京、马宏炜团队，联合陕西师范大学韩静团队在《Molecular Psychiatry》上发表研究“An mPFC–DMV cortical–autonomic–immune axis governs stress-induced immune dysregulation in sepsis”。

该研究以慢性束缚应激联合内毒素 / 盲肠结扎穿孔脓毒症小鼠为模型，证实慢性心理应激会抑制内侧前额叶皮层‑迷走神经背运动核（mPFC‑DMV）神经环路功能，降低脾脏神经活性，扰乱脾脏去甲肾上腺素、乙酰胆碱信号，造成调节性 T 细胞耗竭，放大炎症、升高脓毒症死亡率；激活该环路可改善免疫失衡，该调控依赖外周交感神经完整性与 α7nAChR 介导的巨噬细胞‑Treg 细胞交互作用。

核心亮点速览

• 慢性压力→抑制mPFC-DMV环路→脾脏神经活性↓
  

• 脾脏NE/ACh信号紊乱→Treg细胞耗竭→炎症放大
  

• 激活mPFC-DMV环路→重建神经-免疫稳态、降低死亡率
  

慢性应激加剧脓毒症小鼠死亡

实验设立对照、慢性束缚应激（CRS）、LPS 脓毒症、CRS+LPS 四组小鼠。

CRS 预处理显著升高脓毒症小鼠 7 天死亡率，但各组间体重恢复趋势差异有限。慢性应激不会全面上调所有促炎因子，仅特异性放大血清CCL‑5 水平；IL‑1β、TNF‑α 在单纯脓毒症与应激合并脓毒症组无显著差异。单纯 CRS 仅轻微提升 CCL‑5，远低于脓毒症模型水平。脾脏重量无组间明显改变，提示炎症加重并非脾脏大体形态改变所致。预实验发现雌性小鼠中，CRS 未进一步放大 LPS 诱导的炎症应答，说明该病理效应存在性别差异。

因此，慢性应激特异性放大CCL-5、升高脓毒症死亡率；雌性小鼠未观察到该加重效应。

慢性应激如何影响mPFC→DMV环路？

跨突触逆行示踪证实，mPFC 谷氨酸能神经元存在单突触输入至 DMV 胆碱能神经元。

c‑Fos 染色显示，LPS 抑制 mPFC、DMV 神经元激活；叠加慢性应激后，mPFC 神经元活性进一步下降。膜片钳电生理发现，CRS+LPS 组 mPFC 谷氨酸能神经元放电显著低于单纯 LPS 组，而 DMV 胆碱能神经元放电没有同步降低，出现皮层‑脑干输出功能解离。DMV 胆碱能神经元的自发兴奋性突触后电流振幅明显升高，属于上游输入受损后的代偿改变；化学遗传激活 mPFC 投射的 DMV 神经元，能够将异常升高的突触电流振幅回调至接近对照组水平。

因此，CRS+LPS导致mPFC活动进一步下降而DMV未同步降低（功能解离）；DMV的sEPSC升高为代偿性改变，激活mPFC→DMV可回调。

mPFC‑DMV环路如何影响脾脏免疫？

流式结果显示， CRS+LPS 小鼠脾脏 Th1、Th2、Treg 细胞比例进一步降低，Treg 耗竭最为突出，Th17 无明显变化。

在体脾脏神经记录表明，LPS 与 CRS+LPS 均抑制脾脏神经放电；化学遗传激活 mPFC‑DMV 投射可以恢复脾脏神经放电强度。LC‑MS/MS 检测显示 CRS+LPS 小鼠脾脏去甲肾上腺素（NE）、乙酰胆碱（ACh）水平下降。激活 mPFC‑DMV 环路可恢复脾脏 NE/ACh 递质平衡与交感神经纤维密度；6‑OHDA 交感去神经处理会消除该保护效应。直接激活 DMV 胆碱能神经元对普通、应激后脓毒症均起效；mPFC‑DMV 投射激活仅改善应激背景脓毒症的 T 细胞失衡。

因此，激活mPFC→DMV→脾脏神经轴可恢复NE/ACh平衡、改善Treg耗竭；保护效应依赖交感神经完整性和α7nAChR介导的细胞交互。

一张图看懂：慢性压力如何通过大脑点燃全身炎症

该研究围绕慢性心理应激恶化脓毒症预后这一临床现象，解析了 mPFC‑DMV 皮层‑自主神经‑免疫调控轴的功能。

慢性应激损伤mPFC‑DMV 环路，造成脾脏自主神经输出下降，脾脏去甲肾上腺素与乙酰胆碱信号紊乱，Treg 细胞耗竭，最终放大机体炎症、升高脓毒症死亡率。

靶向化学遗传激活 mPFC‑DMV 环路可重建脾脏神经‑递质稳态，改善适应性免疫失衡，降低炎症水平，提升动物生存，该保护效应依赖外周交感神经结构完整以及 α7nAChR 介导巨噬细胞与 Treg 细胞的细胞间信号交流。

正常状态

mPFC→ DMV→ 脾脏神经 → NE/ACh递质平衡 → Treg细胞正常 → 免疫稳态

慢性压力+脓毒症状态

慢性压力 → mPFC活性↓ → mPFC-DMV输出解离 → 脾脏神经活性↓ → 脾脏NE/ACh↓ → Treg细胞耗竭 → 炎症放大（CCL-5↑）→ 死亡率↑

小编寄语

脓毒症是重症监护室里最凶险的疾病之一。我们通常只盯着感染指标、器官功能，却容易忽略一个看似无关的因素：患者的心理状态。

这项研究告诉我们，长期心理应激不只是带来情绪困扰，还能够经由大脑神经环路改变全身免疫应答，放大重症感染带来的机体伤害。它提醒临床工作者，面对重症患者，心理状态与躯体疾病同样值得重视。未来随着神经调控技术不断发展，或许我们可以借助靶向神经环路干预手段，辅助减轻压力相关免疫损伤，帮助危重患者更好渡过难关。

https://doi.org/10.1038/s41380-026-03913-9