尿路感染治好了又复发，问题常常不在耐药

门诊上有一类情况几乎每周都遇到：三十多岁的女性，拿着三四张化验单，说每次尿频尿急尿痛，去社区开三天药，吃上一天就不疼了；可过一两个月又犯，培养出来还是大肠杆菌，药敏还是敏感的。她们问的都是同一个问题：是不是身上的细菌已经耐药了，是不是上次没吃够疗程？

这两个猜测都不是主要原因。药敏报告已经说明了不耐药，疗程也确实吃完了。费解的地方在这儿：如果药有效、也吃完了，细菌是从哪儿回来的？

关键在细菌本来住在哪里。顺着这条路径往下走，一些看着别扭的处理方式就能对上号，比如化验单上明明长了菌，医生却说不用吃药。

什么样才算反复发作

医学上说的复发性尿路感染，有一个具体门槛。美国泌尿外科学会等三家学会 2019 年发布的女性复发性单纯性尿路感染指南里，门槛是半年内两次、或者一年内三次经尿培养证实的急性膀胱炎。够不上这个数，处理思路不一样。

更要紧的是把两种情况分开。

一种是没治干净。用药后菌量压下去了，症状缓解，但膀胱里那一群细菌没被清光，停药后原地长回来。这种情况通常来得快，停药一两周内就重新发作，培养出来的是同一株细菌。

另一种是重新感染。上一次的细菌确实被清掉了，隔了一两个月，又有细菌从外面爬进膀胱，重新建立了一次感染。这种来得慢，两次之间有一段完全没症状的干净期。

两次发作之间隔了一两个月、中间完全没有症状，就属于第二种。这时候“吃够疗程”帮不上忙。问题不在这一次杀得干不干净，而在下一次还会不会来。

细菌的老家在肠道，不在膀胱

尿路感染的主角是大肠杆菌，Rosen 等人 2007 年在《PLoS 医学》那项研究里，80 位急性膀胱炎女性有 65 位（81%）培养出的是它。这个名字本身就说明了它住在哪儿：大肠。

它从肠道出来，先在肛周和阴道口一带定居下来，这一步叫定植，不引起症状，只是待着。女性的尿道长度只有四厘米左右，尿道口又离阴道口和肛门很近。性生活、排便、擦拭方向，都可能把定植在那里的细菌往尿道口方向带一小段。

到这儿还不算感染。关键的一步是它能不能贴住膀胱壁。大肠杆菌表面有一种叫 1 型菌毛的结构，尖端的蛋白正好能认出膀胱上皮细胞表面的一类糖分子并抓牢。抓住了，就不会被下一泡尿冲走，有时间繁殖；抓不住，冲掉就完了。

这条链条解释了一点：抗生素治的是膀胱里这一次的感染，它不会去清理肠道这个源头。疗程结束，肠道里的大肠杆菌照样在，阴道口的定植还可能在。只要下次再有细菌走完“定植—上行—贴住”这三步，就是新的一次发作，和上次吃没吃够药没有关系。

它还能躲进膀胱壁的细胞里

第二条机制更麻烦，也解释了为什么有些人两次发作间隔特别规律。

大肠杆菌贴住膀胱上皮之后，不一定老老实实待在表面。小鼠实验里，它能被膀胱上皮细胞“吞”进去，在细胞内部大量繁殖，堆成一团，研究者称之为胞内菌团。这团细菌被宿主细胞的细胞膜包着，尿里的抗生素浓度再高，也未必能进到细胞里达到有效浓度。等到时机合适，细菌从细胞里散出来，其中一部分会变成细长的丝状，不容易被免疫细胞吞掉，再去感染邻近的细胞；还有一小部分会安静地留在膀胱壁深层的细胞里，不繁殖、不引起症状。

这是小鼠模型里被完整证明的过程。人身上呢？Rosen 那项研究就是去找人的证据的。他们在 80 位急性膀胱炎女性的尿沉渣里，有 14 位（18%）看到了脱落下来的胞内菌团，33 位（41%）看到了丝状菌；作为对照的 20 位有尿感病史但当下无症状的女性，两样都没有看到。在 65 位大肠杆菌感染者里，这两个比例分别是 22% 和 45%，而革兰阳性菌感染者一个都没有。

这几个数字能说明同样的现象在人的膀胱里确实存在，而且和大肠杆菌绑定；它没有说明这就是复发的原因。尿里能看到，只能证明有细菌从细胞里出来过，证明不了后来那次发作就是这批细菌引起的。人身上到底有多大比例的复发走的是这条路，目前还没有定论。

但这条线索至少改变了一个想法：反复发作不等于“上次治疗失败”。细菌可能一直有一小撮留在膀胱壁里，药敏报告测的是尿里游离的那些，它测不到躲起来的那部分。

抗生素清掉的，不只是要杀的那种菌

第三条机制容易被忽略，也是“越用越容易犯”这个说法的来源。

阴道口那片地方不是无菌的，正常情况下住着大量乳酸杆菌。它们分解糖原产生乳酸，把局部 pH 压到 4.5 以下，这个酸度让大肠杆菌很难长期定植。这是一道天然的屏障，靠的是菌群本身占着位置、并且改变了环境。

口服抗生素是全身分布的，它不会只挑大肠杆菌下手。一个疗程下来，阴道和肠道里的敏感菌一起被压下去，乳酸杆菌是其中之一。停药后菌群会恢复，但恢复需要时间，而在这段窗口里，局部酸度上升、空位腾出来，反倒方便了耐受性更强的革兰阴性杆菌重新占位。

这就形成了一个循环：发作 → 吃药 → 菌群被打乱 → 更容易再次定植 → 再发作。频次越高，用药越勤，这个循环转得越快。同时，反复暴露在同一类抗生素下，会把携带耐药基因的菌株选出来。ALTAR 试验里就看到了这一点：连续一年每天吃低剂量预防性抗生素的女性，会阴拭子培养出的大肠杆菌有 72%（46/64）呈现抗生素耐药，而改用非抗生素预防的那组是 56%（39/70）。

所以化验单上长了菌，人没症状，通常不处理

把上面三条串起来，一个常让患者困惑的做法就说得通了：体检尿培养长了菌，但没有尿频尿急尿痛，医生说不用吃药。

这种情况叫无症状菌尿。它的意思是细菌在膀胱里定植了，但没有引发炎症反应。按前面的逻辑，这批“安分”的细菌正占着膀胱壁上的位置。把它们用抗生素清掉，腾出来的位置未必会一直空着，可能被毒力更强或更耐药的菌株填上。

这不只是推理。Cai 等人 2012 年在《临床传染病》发表了一项前瞻性研究，纳入 673 位有复发性尿感病史、当下无症状但尿培养有菌的年轻女性，312 位不用药、361 位用药。6 个月时，不治组复发 7.6%，治疗组 29.7%；随访到一年，不治组 13.1%，治疗组 46.8%，相对风险 3.17（95% 置信区间 2.55–3.90）。两组各自只有 1 例和 2 例发展成肾盂肾炎。

这项研究的分组不是随机的，两组之间可能还有别的差别没被测到，所以它证明不了“治疗直接导致了更多复发”这种因果关系。但方向和幅度都很一致，加上机制上说得通，学会指南的口径也是这样：对非妊娠、没有泌尿道侵入性操作计划的女性，不筛查、也不治疗无症状菌尿。

这条只适用于没症状的人。一旦出现尿频尿急尿痛，那是有症状的急性发作，该查该治，不在这条规则里。

少用抗生素的办法，哪些有数据

既然反复发作的关键在“下一次还来不来”，预防的重点就落在减少定植和上行，而不是追加药量。下面几条的证据强度差别很大。

多喝水，这一条的证据比较扎实。Hooton 等人 2018 年在《JAMA 内科学》发表了一项随机试验：140 位绝经前女性，过去一年至少三次膀胱炎，且平时每天喝水不到 1.5 升。一组在原有饮水量之外每天额外喝 1.5 升水，另一组不变，随访 12 个月。结果是发作次数 1.7 次对 3.2 次，相差 1.5 次（95% 置信区间 1.2–1.8）；用掉的抗生素疗程 1.9 个对 3.6 个；两次发作之间的间隔从 84.4 天拉长到 142.8 天。机制也直白：尿量增加、排尿次数增多，细菌被冲走的机会变多，留在膀胱里繁殖的时间变短。

注意这项试验的入组条件：原本喝水少的人。本来每天就喝两升以上，再加量未必还有同样的效果。

绝经后的阴道局部雌激素，指南是推荐的。绝经后雌激素下降，阴道上皮变薄、糖原减少，乳酸杆菌失去食物来源，pH 随之上升，大肠杆菌更容易定植。局部补充雌激素是冲着这条链条去的，和口服激素替代不是一回事，用法和禁忌要由妇科或泌尿科医生判断。

马尿酸乌洛托品，可以替代长期预防性抗生素。它在酸性尿里分解出甲醛，靠化学方式抑菌，不属于抗生素，不筛选耐药。前面提到的 ALTAR 试验里，240 位女性随机用它或每日低剂量抗生素，一年中有症状尿感的发生率是 1.38 次对 0.89 次每人年，绝对差 0.49（90% 置信区间 0.15–0.84），没有超过试验预设的非劣效界值（每人年 1 次）。也就是说，它比抗生素略差一点，但差距在可接受范围内，代价是耐药少。这个药在国内不是常用药，写在这里主要是说明思路：长期预防不一定非用抗生素。

D-甘露糖，最新的大样本试验是阴性的。它的设想很合理：占住大肠杆菌菌毛的结合位点，让细菌抓不住膀胱壁。早年的小规模研究结果不错。但 2024 年发表在《JAMA 内科学》的 MERIT 试验，在英国 99 家基层医疗机构做了双盲安慰剂对照，598 位女性每天 2 克吃 6 个月：因疑似尿感就诊的比例是 51.0% 对 55.7%，风险差 -5%（95% 置信区间 -13% 至 3%），P=0.26，各项次要终点也都没有差异。作者的结论是不推荐用于这类人群的预防。机制说得通、小试验有效、大试验阴性，这个序列在医学里很常见，以大的、有安慰剂对照的那个为准。

蔓越莓制品的试验结果一直不一致，剂量和有效成分都不统一，归不出一个稳定的效应值，这里不展开。

至于长期预防性抗生素，指南并没有把它排除，但位置靠后：用在上面这些办法都试过、发作仍然很频繁、生活明显受影响的人身上，而且要和医生一起权衡耐药的代价、定期复查。用不用、用多久，是接诊医生结合具体情况的判断，不适合自己照搬。

哪些情况不能当成老毛病

前面讲的都是单纯性膀胱炎，也就是炎症限于膀胱、发生在没有结构问题的非妊娠女性身上。下面这些不属于这个范围，处理方式完全不同，不要套用上面的思路：

• 发烧超过 38 ℃、腰背部一侧酸痛、恶心呕吐，提示感染已经上行到肾脏（肾盂肾炎），要尽快就医，不是多喝水能解决的。

• 男性出现尿路感染。男性尿道长、正常情况下不易感染，一旦发生通常要找原因，比如前列腺、结石或排尿不畅。

• 妊娠期。无症状菌尿在孕期的处理规则和上面正相反，需要筛查和治疗，这一条务必听产科医生的。

• 糖尿病、免疫抑制状态、留置尿管、近期做过泌尿道器械操作，都属于复杂性尿路感染，评估和用药都不一样。

• 反复发作合并腰痛、排尿费力、尿流变细，或者超声提示积水、结石，要先排查有没有梗阻或结石这类结构性原因，光治感染解决不了。

• 血尿在感染治好之后仍然存在，尤其是 40 岁以上、有吸烟史的人，不能全算在感染头上，需要进一步检查排除泌尿系肿瘤。

困惑通常是“为什么总治不好”。但从机制上看，每一次都治好了，治好的是那一次膀胱里的感染。反复出现的原因在别处：肠道这个源头一直在，阴道口的定植屏障可能因为反复用药变弱了，膀胱壁里也许还留着一小撮没被药物够到的细菌。

所以方向不在加大药量或延长疗程。能做的是三条：把饮水量提上去，绝经后评估局部雌激素，以及别去治没有症状的菌尿。这三条都不指望一次解决问题，它们改变的是下一次发作来得快还是慢。

参考来源

Rosen 等，PLoS 医学 2007

Cai 等，临床传染病 2012

Hooton 等，JAMA 内科学 2018

Hayward 等，JAMA 内科学 2024

Harding 等，卫生技术评估 2022

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