有胰岛素抵抗不是件坏事？新证据重塑认知丨EASD 2026

*仅供医学专业人士阅读参考

胰岛素抵抗并非单一均质的表型，其异质性正被逐步揭示。

作者｜医学界报道组

胰岛素抵抗是2型糖尿病（T2D）、代谢综合征等疾病的核心病理机制，长期以来被视为需要干预的有害因素。然而，模型生物中胰岛素信号减弱却可改善健康，这一矛盾在人类中尚未得到充分解释。与此同时，临床实践中住院T2D患者表现出显著的异质性，提示胰岛素抵抗可能并非单一表型。在EASD 2026上，三项研究分别从人类遗传学、脂肪组织与β细胞功能交互、以及住院患者表型聚类三个维度，为深入理解胰岛素抵抗的复杂面貌提供了新证据。

人类遗传学：终生部分胰岛素抵抗带来更优代谢谱

第一项研究来自英国埃克塞特大学等机构，利用英国生物银行（UK Biobank）中458784名欧洲血统参与者的全基因组测序数据，鉴定出524名携带预测功能损伤的胰岛素受体（INSR）错义变异携带者（REVEL>0.773）。研究采用REGENIE进行基于基因的负荷关联测试，分析胰岛素抵抗相关性状和疾病，并通过生物信息学预测及人类生理数据佐证功能效应。相关发现还在独立早发糖尿病（MODY）队列、2型糖尿病知识门户（T2DKP）和All of Us生物库中进行了验证。

结果显示，携带功能损伤INSR变异者表现出轻度高胰岛素血症，与胰岛素受体信号部分减弱相符。然而，他们却呈现出矛盾性的有利代谢特征：甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、肝酶和腰臀比更低（β：0.16-0.34个标准差下降，所有p<1×10-4），高密度脂蛋白胆固醇更高（β：0.17个标准差升高，p<3.4×10-5），而体重指数（BMI）无差异（p=0.41）。上述获益在整个BMI分布中均存在。更重要的是，携带者在UK Biobank中并未显示全因死亡率、糖尿病、心血管疾病或恶性肿瘤的超额风险（所有比值比<1.02，p>0.4）。在All of Us生物库中，携带者的代谢谱同样更健康；在独立MODY队列和T2DKP中，均未观察到糖尿病富集（均p>0.05）。

该研究提供了首个人类遗传学证据：终生轻度胰岛素信号减弱与更有利的代谢谱相关，且这种状态有别于经典胰岛素抵抗，提示并非所有形式的胰岛素抵抗都同样有害。

内脏脂肪与β细胞功能：保留的胰岛素分泌放大不良影响

第二项研究来自德国糖尿病研究（GDS）等机构，纳入1,641名参与者，包括正常糖耐量（NGT）、1型糖尿病（T1D）和T2D人群。研究采用金标准方法：磁共振成像（MRI）测量内脏脂肪组织（VAT）和皮下脂肪组织（SAT）体积，Botnia钳夹试验衍生M值评估胰岛素敏感性，胰高血糖素刺激后6分钟C肽评估胰岛素分泌。640名个体具有5年随访重复测量数据。横断面基线分析采用多变量线性回归模型，纳入交互项；纵向分析将胰岛素敏感性变化（ΔM）建模为基线VAT、VAT变化（ΔVAT）、基线β细胞功能及其交互的函数，并校正随访时间。

横断面分析校正性别、BMI和糖尿病类型后，较高的VAT体积与较低的胰岛素敏感性强烈相关（β=-0.54，p<0.001），而SAT关联较弱（β=-0.14，p=0.012）。较高的β细胞功能与较高的胰岛素敏感性相关（β=0.13，p=0.018），但同时增强了VAT与胰岛素敏感性之间的负相关（VAT×β细胞功能：β=-0.19，p<0.001）。与这一交互一致，VAT与β细胞功能的关联在NGT（β=-1.22，p<0.001）和T2D（β=-1.41，p<0.001）中显著，但在T1D中减弱（β=-0.57，p=0.054）。纵向分析显示，VAT增加仅在高基线β细胞功能的个体中与胰岛素敏感性下降相关（ΔVAT×β细胞功能：β=-6.53×10-4，p=0.018）。

综上，横断面和纵向分析均显示，β细胞功能可影响内脏肥胖与胰岛素抵抗之间的关联，提示原发性高胰岛素血症可能参与胰岛素抵抗的发生发展。

住院2型糖尿病：三个常规指标识别四种代谢表型

第三项研究来自西安交通大学第一附属医院，为回顾性队列研究，纳入584名住院成人T2D患者，均接受胰岛素泵治疗并同步连续血糖监测（CGM）。研究对标准化的入院甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数、估算肾小球滤过率（eGFR）和白蛋白进行K-means聚类，比较不同表型的人口学特征、并发症、CGM指标和低血糖情况。

研究识别出四种表型：

• 表型1（“低肌肉储备伴低白蛋白”，n=159）年龄较大（55.7±11.2岁），白蛋白最低（37.7±3.3g/L），肌少症指数（SI）最低（73.2±14.7），变异系数（CV）最高（34.7±6.5%），夜间CV最高（27.9±10.3%），目标范围内时间（TIR）最低[65.7%（50.2-80.5）]。

• 表型2（“代谢健康”，n=238）病程最短[36（12-120）个月]，并发症最少，血糖谱最优[TIR 74.5%（60.8-85.7）；CV 32.4±6.8%]。

• 表型3（“中度肾损害”，n=62）年龄最大（66.6±11.5岁），病程最长[144（66-240）个月]，微血管并发症最多，eGFR最低（59.6±19.1mL/min/1.73m²），中性粒细胞与淋巴细胞比值最高[2.7（2.1-4.6）]，低血糖易感性较高[低血糖指数（LBGI）1.9（0.9-2.9）]，TIR 70.4%[49.3-80.5]。

• 表型4（“严重胰岛素抵抗”，n=125）最年轻（44.2±11.4岁），以男性为主（84.0%），TyG指数最高[11.0（10.6-11.3）]，甘油三酯最高[5.4（3.7-7.6）mmol/L]，脂肪肝（44.0%）和酮症（19.2%）比例较高，但LBGI最低[1.2（0.4-2.0）]，TIR 69.2%[54.6-80.6]，CV 31.9±6.3%。探索性聚类使用SI支持低肌肉质量是表型1的核心（调整Rand指数=0.308）。

基于上述结果，三个常规指标可识别出四种临床不同的表型，并对应不同的管理重点：对低肌肉储备表型应着重维持肌肉状态，对eGFR受损人群优先开展肾脏保护，对严重胰岛素抵抗人群则需干预脂毒性。

小结与展望

三项研究从遗传、机制到临床表型，共同深化了对胰岛素抵抗异质性的认识。人类遗传学证据提示，终生轻度胰岛素受体信号下调可能带来更有利的代谢谱，对“胰岛素抵抗一律有害”的传统观念提出了挑战；内脏脂肪与β细胞功能的交互分析表明，保留的胰岛素分泌可能放大内脏肥胖的不良影响，原发性高胰岛素血症或参与胰岛素抵抗的发生发展；而基于TyG指数、eGFR和白蛋白的聚类，则在住院T2D患者中识别出四种具有不同临床和血糖特征的代谢表型，为个体化管理提供了可操作的框架。未来，这些发现有望推动胰岛素抵抗从单一概念走向分型诊治，帮助临床医生更精准地识别高危患者并采取针对性干预。期待更多研究验证这些表型的预后价值及干预效果。

责任编辑丨柏柏

*“医学界”力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。