告别盲目用药！详解HER2肺癌的治疗抉择与副作用管理 | 直播回顾

整理者：雨过天晴

审核人：涂海燕教授

本文基于涂海燕教授直播内容整理，仅供疾病科普教育参考，不构成对任何特定患者的个体化诊疗建议。文中涉及的药物数据均来自公开临床研究，具体治疗方案、药物选择及剂量调整请务必咨询主治医师，切勿自行判断或调整用药。

快速阅读指引：

·HER2突变：不可忽视的肺癌亚型

·治疗武器库的演进：从泛靶向到精准打击

·治疗相关不良反应的科学管理

·临床实用建议与生活管理

在线答疑解惑：

·宗艾替尼一线是否需要联合化疗或免疫治疗进一步提升效果？

·出现脑转移，宗艾替尼加量能否控制进展？

·一线化免治疗耐药后，后续优先选择宗艾替尼还是ADC药物？

·多线治疗耐药、用过德曲妥珠单抗，换用瑞康曲妥珠单抗是否有效？

·HER2扩增患者能否服用宗艾替尼？

·ADC耐药后还有哪些治疗方案？

·仅颅内病灶进展、颅外控制良好，靶向药该加量、联合用药还是更换方案？

·CEA持续升高但影像无进展，是否需要更换治疗方案？

·早期患者术后能否使用宗艾替尼做辅助治疗？

·塞伐艾替尼与宗艾替尼，一种耐药后换另一种能否起效？

·宗艾替最佳服用方式是什么？

过去很长一段时间里，HER2肺癌患者的治疗手段十分有限。但近两年，随着新一代靶向药物与ADC药物的相继上市，这一局面已被彻底打破。面对这些新药，如何科学选择才能最大化患者获益？长期用药又会面临哪些副作用，如何应对？

8月6日，广东省人民医院肿瘤医院的涂海燕教授在直播中围绕上述问题进行了系统讲解，深入剖析了不同药物的排兵布阵策略，并细致分享了副作用管理的实用方法，同时还解答了患者们最关心的诸多困惑。

从认知到应对：

与HER2突变肺癌同行之路

肺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤，中国每年新发及死亡病例数约占全球总数的40%，是名副其实的“肺癌大国”1。随着精准医学理念的不断深入，肺癌的治疗策略日趋个体化，针对不同基因突变驱动机制的靶向药物正持续涌现，为患者带来新的希望。

HER2突变：不可忽视的肺癌亚型

患者通常因胸痛、咳嗽、气促、胸闷、不明原因消瘦等症状就诊，并经由CT、磁共振等影像学检查发现肺部占位性病变。肺癌的病理诊断通常分为两个步骤：第一步为“定位诊断”，通过CT、PET-CT等影像手段明确肿瘤累及范围；第二步为“定性诊断”，借助穿刺活检或胸水细胞学检查，由病理科确定肿瘤的组织学类型——小细胞肺癌或非小细胞肺癌，后者进一步细分为腺癌、鳞癌、大细胞癌等亚型。非小细胞肺癌是肺癌中最常见的类型，而HER2突变型肺癌绝大多数为肺腺癌，在非小细胞肺癌中的占比约为2%～4%2，随着二代测序技术的普及，检出率可接近5%3。鉴于我国肺癌患者绝对数量庞大，这5%的患病人群依然不在少数，亟需临床高度关注。

从分子机制来看，HER2可视为细胞表面的一种信号“开关”，当其发生突变时，肿瘤细胞增殖信号持续激活，导致细胞失控性分裂、无序增殖，并易于发生远处转移，犹如一辆油门踏板被卡死的汽车，持续高速行驶4。在过去，HER2突变肺癌长期缺乏高效的靶向治疗手段，患者仅能接受传统化疗或免疫治疗，即便借鉴自乳腺癌领域的一些抗HER2药物，其疗效亦不尽如人意5。

武器库的演进：从泛靶向到精准打击

目前，针对HER2突变肺癌的系统治疗药物主要分为两大类：口服小分子抑制剂（TKI）和抗体偶联药物（ADC）。

早期的口服TKI药物（如达可替尼6、阿法替尼7、吡咯替尼8、波奇替尼9等）选择性相对不足，在抑制肿瘤的同时，常引发较严重的皮疹和腹泻，患者耐受性较差，且疗效有限，难以实现对肿瘤细胞的精准打击，对正常细胞亦有一定损伤。既往也探索过曲妥珠单抗等抗HER2单抗以及恩美曲妥珠单抗等早期ADC，但在HER2突变NSCLC中的疗效相对有限10。

新一代药物则向高效、低毒方向持续优化。口服抑制剂的代表药物包括宗艾替尼11和塞伐艾替尼12，两者作用于HER2受体的胞内激酶结构域，阻断下游信号传导，从而抑制肿瘤增殖。ADC类药物的代表为德曲妥珠单抗和瑞康曲妥珠单抗，其作用机制类似于“生物导弹”：抗体部分精准识别并结合肿瘤细胞表面的HER2受体，经内吞进入细胞后，通过可裂解连接子释放高浓度细胞毒性载荷（化疗“弹头”），从而定向杀伤肿瘤细胞；此外，肿瘤细胞破裂后释放的毒性药物还可通过“旁观者效应”杀伤周围抗原表达阴性的肿瘤细胞，进一步增强抗肿瘤活性13。

宗艾替尼作为当前新一代HER2高选择性小分子TKI，疗效确切，可在选择性抑制HER2的同时保留野生型EGFR信号传导，因此在保留抗肿瘤活性的同时，皮疹、腹泻等EGFR相关副作用有所降低。目前已获得美国FDA及中国NMPA批准用于一线及后线治疗。在Beamion LUNG-1研究的一线治疗队列中，宗艾替尼显示出较高的抗肿瘤活性，确认客观缓解率约为76%，中位缓解持续时间约15.2个月，中位无进展生存期约14.4个月，≥3级不良事件发生率仅19%。需指出的是，靶向治疗通常在用药2～3个月时肿瘤体积缩小最为明显，后续多进入稳定平台期。对于活动性脑转移患者，宗艾替尼的颅内客观缓解率为47%，中位无进展生存期约8.2个月，提示脑转移灶的治疗仍面临一定挑战14。

其他药物方面，塞伐艾替尼可同时靶向EGFR和HER2两个靶点，对HER2的选择性较宗艾替尼略弱，皮疹和腹泻发生率相对更高，其客观缓解率约为67%，缓解持续时间为8.3个月，≥3级不良事件发生率可达40%15。德曲妥珠单抗和瑞康曲妥珠单抗本质上属于“靶向化疗”，血液学毒性较为突出，≥3级不良事件发生率约为40%～60%，有效持续时间约为9～11个月16,17。

在临床治疗路径选择上，一线治疗可选用宗艾替尼，但需考虑其价格因素；免疫联合化疗亦可作为一线方案，约半数患者有效，有效时间约7～8个月，且该方案在医保报销范围内，尤其适合非TKD结构域突变的患者。二线治疗可选用德曲妥珠单抗或瑞康曲妥珠单抗，其中瑞康曲妥珠单抗已被纳入国家医保二线治疗适应症。后线治疗则包括化疗联合抗血管生成药物等。

目前，一线治疗应优先选择TKI还是ADC尚无定论，多项研究正围绕这一临床问题展开探索，包括宗艾替尼联合免疫或化疗、德曲妥珠单抗联合免疫等联合策略。联合治疗的优势在于可能提高一线疗效、延长疾病控制时间，但弊端在于毒性叠加，可能影响患者生活质量，甚至对生存产生不利影响。因此，具体方案需结合患者年龄、体能状态及合并症等情况进行个体化综合评估。

治疗相关不良反应的科学管理

宗艾替尼的主要不良反应包括：消化道症状（恶心、呕吐、腹泻）、皮肤黏膜毒性（皮疹、瘙痒、皮肤干燥、口腔炎）、肝功能损伤、味觉障碍以及血液系统毒性。用药期间需每月规律复查血常规、肝肾功能及电解质等指标，切不可因自觉状态良好而忽视检查——贫血、血小板减少等毒性反应往往在早期缺乏明显症状。即使宗艾替尼总体安全性较好，仍有部分患者可能出现较严重的不良反应，而个体差异使任何人都无法预知自身是否属于这部分人群。

ADC类药物的毒性谱则以血液学毒性、肝毒性和肺毒性最为突出，需密切监测。针对各类具体不良反应的应对措施如下：

消化道副作用：出现恶心、呕吐、腹泻时应及时就医处理，切勿仅依赖微信等即时通讯工具等待医生回复。出现不适时，优先选择前往医院急诊或门诊就诊。

皮肤黏膜毒性：服药期间应避免长时间日晒，外出时使用防晒用品；注重口腔卫生，进食后及时漱口、刷牙，清除食物残渣。合并骨转移的患者建议定期前往口腔颌面外科就诊，并进行下颌骨影像学检查，因为下颌骨损害早期往往十分隐匿，待明显疼痛时通常已进展至较重阶段。处理困难的皮肤问题应及时寻求皮肤科专科医师协助。

间质性肺炎：此不良反应需予以高度警惕。早期表现可能仅为轻微胸闷、咳嗽，易被误认为普通感冒，但1～2度的轻度间质性肺炎若及时处理，绝大多数可逆转；一旦拖延，可能对糖皮质激素治疗反应欠佳，甚至危及生命。德曲妥珠单抗在中国人群的临床研究DESTINY-Lung05中间质性肺炎发生率是12.5%，但基本都是1/2级18。临床实践中建议定期复查胸部CT，临床试验中通常每6周（即每两个用药周期后）进行一次影像学评估，相当一部分1度肺炎患者并无临床症状，通过影像学早期发现后，经小剂量激素治疗即可恢复，并可持续原有药物治疗。

血液学毒性：白细胞及中性粒细胞减少可通过血常规检查及时发现，并可进行预防性干预。患者应仔细阅读出院小结，遵医嘱按时复查（通常为每周一次血常规及肝肾功能），不应等待至下一治疗周期才就医。出现骨髓抑制时，建议尽量处于相对清洁的环境，减少不必要的外出，并避免与患感冒的家人接触——对此类患者而言，新冠病毒或肺炎感染可能造成严重后果。肝脏不良反应方面，只要按要求规律抽血监测，一般不会发展到黄疸、黑便或消化道出血等严重阶段。

临床实用建议与生活管理

第一，定期复查绝不可松懈。以宗艾替尼为例，即使总体安全性良好，严重不良反应也可能在用药半年后延迟出现，因此每月一次的血常规和生化检查不可省略。CT等影像学随访初期可适当密集，待病情稳定后可延长至每3个月一次。影像学上肿瘤轻度增大通常对整体预后影响有限，但严重副作用若未能及时识别和处理，其后果可能十分严重。

第二，出现不适时务必及时就医，避免依赖微信等非正规途径进行诊疗。医师难以通过线上信息准确判断病情轻重，亦无法熟记每一位患者的具体病史，线上适合简单沟通，但确切的诊疗决策必须基于面对面问诊和体格检查。出现异常症状时，首选前往医院急诊科或专科门诊；年轻医师对于常见副作用的处理亦具备丰富经验，遇到复杂情况时会及时向上级医师汇报并共同讨论。

第三，规范用药注意事项。宗艾替尼的吸收不受进食影响，餐前或餐后服用均可，关键在于每日固定时间服药。请严格按医生处方服药，不要自行加量、减量或停药。如漏服：距离下次服药时间超过12小时，应补服本品；如不足12小时，则跳过此漏服的剂量，并在次日的计划时间按照计划的剂量继续服药。常规推荐剂量为120mg、每日一次，如不慎多服一次，请及时联系主治医师，切勿自行调整剂量。药物应常温避光保存，整片吞服，不建议碾碎或溶解后服用（昏迷等特殊临床情况另作处理）。合并使用其他药物时须咨询主治医师，宗艾替尼不宜与卡马西平、苯妥英、苯巴比妥、利福平及圣约翰草等药物联用19。

第四，家属的陪伴与支持是治疗的重要保障。家属可协助患者做好以下几件事：一是按时提醒并记录每日服药情况；二是陪同患者就诊，帮助整理病历资料、检查报告和用药清单，便于医患沟通时快速准确地提供信息；三是关注患者情绪变化，及时疏导焦虑和恐惧，必要时寻求专业心理支持；四是注意自身健康防护，避免将感冒等传染性疾病带给免疫力低下的患者。抗癌之路离不开家人、医护团队及亲友的共同鼓励与支持。

HER2突变是肺癌领域中一个具有明确治疗靶点的分子亚型，其核心价值在于我们已拥有有效的治疗药物。一旦检测发现该突变，及时接受规范化治疗，绝大多数患者能够在治疗过程中获得良好控制。希望广大患者及家属在专业医师指导下，科学管理疾病，以积极、理性的心态面对治疗过程中的种种挑战。

在线答疑解惑

问：一线使用宗艾替尼，在有效的情况下，是否建议再联合化疗或免疫治疗？

涂海燕教授：一线宗艾替尼有效时，暂不建议常规联合化疗或免疫。该药一线有效率超 70%，毒副反应轻14。奥希替尼、阿美替尼联合化疗的获益不能直接照搬至HER2突变人群，缺少对应研究证据。无证据下盲目联合会叠加骨髓抑制，加重血液毒性，易造成治疗不耐受，优先选择宗艾替尼单药，保障生活质量，不随意加用其他全身治疗。

仅特定情况可谨慎考虑局部治疗：靶向疗效好，只剩孤立病灶，经充分评估，可做挽救手术或放疗。晚期肿瘤易复发，局部手段也有毒性，需要评估肺功能，充分医患沟通。局部处理残余病灶有部分长期生存案例，该策略在ALK融合患者中应用更成熟。局部巩固治疗必须个体化，谨慎实施。

问：一线使用宗艾替尼，出现脑转移后，是否可以加量使用宗艾替尼？

涂海燕教授：宗艾替尼对脑转移有疗效，但整体效果弱于无脑转移人群20。该药整体有效率超70%，无症状脑转移颅内有效率约50%，脑转移患者总有效率约60%。一线用药过程中出现脑转移，尚无证据明确最佳加量剂量。临床观察到有些患者进展后自行将120mg加至240mg但获益有限、维持时间短，大多仅数月，单纯加量能否有效延缓疾病进展，目前尚无临床研究证实。

临床试验允许进展后继续原药，医生判断有获益可继续服用。但临床可见继续用药时脑部病灶仍会缓慢进展，即便做局部放疗，也容易新发病灶，甚至进展为脑膜转移，预后不佳。所以，脑转移进展后每2‑3个月复查随访。病灶持续进展就要更换方案；病灶进展慢、没有症状，可谨慎维持原治疗，全部处理需个体化评估。

问：一线采用的化疗+免疫，目前单免疫治疗中，后期如果耐药后，应该先用宗艾替尼，还是先用ADC药物？

涂海燕教授：HER2突变肺癌病例不多，公开队列数据有限。肿瘤突变负荷、PD‑L1表达很高的患者仍可从免疫长期获益，不能一概认为HER2突变患者免疫效果差。目前多项Ⅲ期研究正在对比宗艾替尼、德曲妥珠单抗与化疗免疫方案，头对头结果尚未出炉。现有研究入组多为19、20外显子常见突变，这类人群靶向应答更好，结论不适用于少见、复杂HER2突变亚型。

一线化疗免疫耐药后，宗艾替尼与ADC均是可行二线选择，尚无证据证明二者孰优孰劣。临床需依据突变亚型、检测指标、身体耐受状态，个体化选药

问：宗艾替尼耐药后，出现胸膜转移，并伴有大量胸水，有胸膜转移，此前已经用过德曲妥珠单抗，还有哪些治疗方案推荐？换瑞康曲妥珠单抗是否还会有效？

涂海燕教授：对于先用德曲妥珠单抗，耐药后使用宗艾替尼，再次进展后如何选择下一步治疗的问题，有案例报道续用宗艾替尼的基础上再使用德曲妥珠单抗，患者再次获益，但仅为个案报道，缺少大样本数据21。部分多线耐药患者复用ADC仍能获益，但个体差异大。后续方案重点看耐药机制，强烈建议二次活检，胸水标本也可送检。耐药后可能会出现继发突变、扩增、融合、病理转化等多种改变，不同机制对应治疗完全不同，二次活检是精准选药的关键依据。多线耐药后无需放弃传统基础治疗手段，ADC可把“冷肿瘤”转为“热肿瘤”，提升化疗、免疫的敏感度，因此后续可选择化疗、免疫、抗血管生成等经典方案，部分患者可以获益。

问：HER2扩增可以服用宗艾替尼吗？疗效如何？

涂海燕教授：临床确诊HER2扩增的患者不多，建议同步完善蛋白表达检测，多数扩增伴随HER2过表达。德曲妥珠单抗、瑞康曲妥珠单抗这类ADC对HER2过表达(IHC 3+)患者有一定疗效，但尚无统一诊疗标准22,23。宗艾替尼Ⅰ期试验纳入过HER2扩增人群，不过该部分数据未公开发布24。

问：HER2的4号、17号点突变和扩增，一线采用化免+根治性放疗，单免疫后进展，出现脑转移、骨转移，二线德曲妥珠单抗服用一年，最近脑转移病灶由0.5cm增至1.2cm，新增2个0.5mm病灶，骨转移出现疼痛，请问后续有哪些治疗方案建议？

涂海燕教授：宗艾替尼对HER2非经典位点突变有一定效果，但临床数据有限，疗效要看具体突变位点。既往研究显示8号外显子S310F、V659E等位点11，部分患者可从宗艾替尼治疗获益14。

该患者属于ADC耐药后多线进展，二线化疗可选多西他赛联合安罗替尼，或紫杉醇胶束。身体条件许可优先参加新药临床试验，部分德曲妥珠单抗耐药的入组患者可获得约半年疗效。这类罕见非经典HER2突变，常规化疗有效率不高，可短期尝试宗艾替尼，每月复查评估。因病例少、用药成本高，需个体化权衡，也可考虑其他新型靶向及临床试验

问：服用宗艾替尼期间颅外效果控制的很好，但颅内稍微出现进展，应该是宗艾替尼加量，还是增加安罗替尼或替莫唑胺，又或是换德曲妥珠单抗？

涂海燕教授：个人在临床中很少用替莫唑胺处理这类颅内进展。颅外控制良好，仅颅内微小进展，病灶多1‑3mm小结节，继续原药颅内病灶大多会继续增多进展。短期宗艾替尼加量仅能短暂控病，后续仍大概率进展。如果颅内是单发局限病灶，保留靶向同时联合局部放疗处理颅内病灶。若颅内反复出现新微小病灶，提示全身治疗强度不够，需要调整全身方案。身体耐受尚可，可尝试宗艾替尼联合安罗替尼，但并非标准方案，仅作个体化选择。

问：一线使用德曲妥珠单抗13个月，二线服用宗艾替尼至今8个月(从240mg到300mg)，近期CEA出现上涨，4月时为40，最近几个月分别为72、86、79，影像检查没有明显变化，下一步有哪些建议？是否需要换方案？

涂海燕教授：影像未见病灶进展，不建议直接更换方案。CEA持续升高，需要全面排查有无隐匿进展病灶，明确升高原因。CEA动态变化有提示意义，可预判病情走向。参照EGFR靶向处理思路，可在继续宗艾替尼基础上个体化联合抗血管生成药物巩固，该做法暂无权威研究证据，仅作参考。

问：ⅠB期患者，HER2突变，术后是否可以使用宗艾替尼来进行辅助治疗？

涂海燕教授：宗艾替尼针对Ⅱ‑Ⅲ期术后辅助的临床试验尚在进行，结果未公布，暂无证据支持ⅠB期术后常规使用。从临床预判存在潜在获益，该药不良反应轻，符合辅助治疗的安全要求，主要局限是药物价格较高。

问：塞伐艾替尼和宗艾替尼的作用原理是否相同？用了其中一种耐药以后换另一种还能有效果吗？

涂海燕教授：两者作用机制不同，靶点选择性差异明显11,12。塞伐艾替尼早期试验纳入过EGFR 20外显子突变，后续主攻HER2突变，相关数据未公开，靶点选择性弱于宗艾替尼。宗艾替尼靶向专一，可与HER2激酶结构域的C805形成共价结合，从而抑制肿瘤。

一种耐药后换另一种仍有起效机会，关键看耐药机制，建议耐药后做二次活检。若宗艾替尼治疗后出现超出其抑制范围的继发突变，塞伐艾替尼抑制谱更广，有可能克服该耐药，获得治疗获益。

问：在服用宗艾替尼经常出现清水鼻涕，是副作用还是其他问题？宗艾替尼应该随餐服用还是餐前餐后都可以？

涂海燕教授：宗艾替尼服用时间无严格要求，餐前、餐后或随餐均可。药代研究证实进食不影响药物吸收和疗效，不必刻意空腹。频繁流清涕需要先区分诱因，优先排查过敏性鼻炎等鼻部基础疾病，也有可能是轻度药物相关过敏反应，一般无需特殊处理，不用调整靶向方案。

总结

在直播最后，涂海燕教授总结道：目前临床针对HER2突变肺癌已拥有丰富的治疗手段，未来针对HER2扩增、HER2过表达肺癌的治疗也将迎来更多技术突破。作为一名深耕HER2治疗领域的医生，未来将持续关注各类新型治疗药物，依托前沿研究成果来帮助更多患者改善预后，感谢大家的信任与支持。

涂海燕 教授

广东省人民医院

肿瘤学博士、主任医师、硕士生导师

广东省人民医院肿瘤医院肺内三科主任

美国纪念斯隆凯瑟琳癌症中心访问学者

CSCO小细胞肺癌专委会常委

广东省医疗行业协会肺部肿瘤管理分会主任委员

广东省女医师协会肺癌专业委员会主任委员

广东省医师协会肿瘤重症分会副主任委员

广东省临床医学会真实世界研究专委会副主任委员

广东省临床医学学会肿瘤支持与康复治疗专业委员会副主任委员

广州抗癌协会肺癌专委会副主任委员

擅长领域：以靶向治疗、免疫治疗为主的肺癌精准治疗，新药临床试验，HER2阳性肺癌

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