本周《NEJM》：一管血查12种癌，晚期为何没少

9 月 22 日《新英格兰医学杂志》发表了 NHS-Galleri 的主要结果。这是一项 14 万多人的多癌种早期检测随机对照试验：英格兰 50 到 77 岁的普通人，一半人的血送去做检测，一半人的血只是封存起来，最多抽三次，每年一次。主要终点很直白：看看筛查能不能让 III 期和 IV 期的癌少一些。

结果是没有。干预组和对照组的晚期癌发病率比是 1.03，95% 置信区间 0.92 到 1.14，P=0.63。换成人话：两组一样多。

这个结果之所以值得写，在于它戳破了一个很常见的默认假设：以为「查得出来」就等于「查得早」。一管血能不能查出癌，和它能不能在还来得及的时候查出癌，是两个问题。

这项试验测的是什么

参与者是英格兰八个癌症联盟区域的普通居民，50 到 77 岁。142,250 人按 1:1 随机分成两组：干预组 71,122 人的血样当场送检，拿到「检出癌信号」结果的人被叫回医院做进一步检查；对照组 71,128 人的血样抽了就冻起来，谁也不测。分组一开始对参与者和试验人员都保密。

检测方法是读血里游离 DNA 的甲基化模式。肿瘤细胞的 DNA 甲基化和正常细胞不一样，机器学习模型从这些差异里判断「有没有癌信号」，并且顺手猜一下信号来自哪个器官。

主要终点选得很讲究：12 种预设癌种里 III 期或 IV 期癌的发病率。为什么不直接看死亡率？因为死亡率要等十几年。晚期诊断率被普遍当作死亡率的先行指标：一种癌如果能在 I 期抓住，后面变成晚期、变成死亡的概率就低。所以晚期诊断变少，是这条逻辑链上最早能观察到的那一环。

三轮筛查做完，再等至少 12 个月，然后数两组各自出现了多少例 III/IV 期癌。

两个数字，读法不一样

主要终点：发病率比 1.03（0.92–1.14），P=0.63。置信区间横跨 1，意思是数据既不支持筛查组晚期癌更少，也不支持更多。这是一个干净的阴性结果。

关键次要终点：IV 期癌的发病率比 0.86（0.74–1.00）。这个数看着像有点效果，低了 14%，但区间的上界正好压在 1.00 上。按统计学的规矩，这叫边缘结果，不能拿来宣布结论。它值得继续追踪，作者自己在文末写了需要更长随访。

安全性方面：不到 1% 的参与者出现与试验相关的不良事件，没有严重事件。也就是说，抽血这个动作本身不伤人，代价不在针眼上。

第一条链：这类检测最灵的时候，恰好是最没用的时候

血里的游离 DNA 大部分来自正常细胞更新，主要是白细胞。肿瘤只要在长，就会有细胞死掉、裂解，把自己的 DNA 碎片释放进血里，这部分叫循环肿瘤 DNA。关键在于量：释放多少，大体上跟着肿瘤负荷走。一个直径几毫米的早期病灶，一天里死掉的细胞数量有限，它的 DNA 在血里的占比可能只有万分之几甚至更低，被正常细胞的 DNA 彻底淹没；而一个已经转移、总重量上百克的肿瘤，释放量能高出好几个数量级。

这不是猜测。2014 年《科学·转化医学》那项 640 例的研究就把这条关系量了出来：晚期胰腺癌、卵巢癌、结直肠癌、膀胱癌、胃食管癌、乳腺癌、黑色素瘤、肝癌、头颈癌里，能测到 ctDNA 的超过 75%；而局限期的结直肠癌是 73%、胃食管癌 57%、胰腺癌 48%、乳腺癌 50%。同一种癌，晚期和早期的检出率差一大截。

Galleri 这个检测本身的验证数据更直接。2021 年《肿瘤学年鉴》上发表的独立验证集里，4077 个样本，特异度 99.5%，总敏感度 51.5%。按分期拆开看：

I 期 16.8%，II 期 40.4%，III 期 77.0%，IV 期 90.1%。首尾差了五倍多。

这个梯度和筛查的目标正好拧着：筛查想在 I 期把癌抓住，而这类检测在 I 期十次里漏掉八次；它最擅长的是 IV 期，可 IV 期的癌通常已经有症状、已经被查出来了，不需要靠筛查发现。

主要终点要动，必须有一批本来会长到 III/IV 期才被发现的癌，在 I 期或 II 期就被拦下来。而拦下来的能力恰恰最弱。

第二条链：晚期病例要减少，得满足一个更苛刻的条件

就算检测能抓到一些早期癌，晚期发病率也不会自动下降。

筛查让晚期诊断变少，靠的是「期别前移」：某个人的癌本来会在两年后以 IV 期的样子被发现，现在提前在 I 期被查出并治掉，两年后那个 IV 期病例就不存在了。晚期发病率是这么降下来的。

这笔账有三个地方会漏。

第一，查出来的癌可能本来就不会变晚期。有些病灶长得极慢，或者根本不会突破局部。把它们提前查出来，晚期病例数不变，只是多了一批人要接受检查和治疗，这就是过度诊断的来源。

第二，间期癌。三轮筛查之间各隔一年。一个在第一次抽血时太小、测不出来的病灶，完全可能在接下来 12 个月里长成 III 期，在下一次抽血之前就以症状的形式暴露出来。这类癌既没被筛查抓住，也照样计入晚期病例。

第三，重叠。乳腺癌、结直肠癌、宫颈癌本来就有成熟的筛查手段在跑，这部分癌的早期病例常规筛查已经在抓，血检再抓一遍，增量有限。

三个漏点叠起来，就能解释为什么「检测确实找到了一些癌」和「晚期癌没有变少」可以同时成立。

那么这条路是走不通吗

不能这么说。

随访时间还短。三轮年度筛查加至少 12 个月观察，对一个以期别分布为终点的筛查试验来说是偏早的。乳腺癌和结直肠癌筛查试验当年都要等更久，效应才稳定下来。IV 期那个 0.86（0.74–1.00）究竟会向下走实还是回到 1，得靠继续随访回答。

终点不是死亡率。主要终点是晚期诊断率，这是替代指标。它没达成，说明这条逻辑链的第一环没走通；但反过来，即使它达成了，也不直接等于有人因此活得更久。把替代指标和硬终点混在一起谈，是评价筛查时最常见的错误。

技术在动。敏感度的短板来自「早期肿瘤释放的 DNA 太少」这个物理事实，而这个事实决定的是当前方法的天花板，不是永远的天花板。更深的测序深度、更多的标记类型、更长的采血间隔设计，都还有空间。这项试验测的是当前这一代检测在一个具体人群里的表现。

现在，普通人该怎么用这条消息

它不能替代已有的常规筛查。低剂量胸部 CT 查肺癌、结肠镜或便隐血查结直肠癌、HPV 联合细胞学查宫颈癌、钼靶查乳腺癌，这些手段都有大型随机对照试验或长期人群研究支持。一管血查十几种癌听着更省事，但目前的证据等级还不在一个层面上。拿血检的阴性结果当安心的理由、把该做的肠镜或 CT 往后推，风险是实在的。

阴性不等于身上没有癌。按分期敏感度看，一次「未检出癌信号」并不能说明没有早期癌，它只是说明血里没读到足够强的信号。有症状的时候尤其如此：体重下降、便血、咳血、无痛性血尿，一般都建议按症状本身去做相应检查，不因为血检是阴性就改变原有的检查计划。具体查什么、什么时候查，还是要由接诊医生判断。

阳性结果的代价不是零。试验设计时预计阳性率大约 1%。收到「检出癌信号」的人接下来要做影像、可能要内镜、可能要穿刺，其中相当一部分最后没找到癌。这段时间的焦虑是真实的成本，NHS-Galleri 专门嵌了一项心理学子研究来测它。所以这类检测通常不建议抱着顺便查一下的心态自费去做。

国内同类自费套餐怎么看。各种「多癌种甲基化早筛」的价格在几千元一档。判断依据一般不看宣传里的敏感度数字，而看两个条件：一是有没有随机对照试验证明它能改变期别分布或死亡率，二是拿到阳性结果之后，有没有一条明确的后续检查路径在等着。要不要做、做完怎么办，建议先和自己的主诊医生谈。NHS-Galleri 是这个领域里证据等级最高的随机对照试验之一，而它的主要终点没有达成。

泌尿科的一点补充

前面那项 2014 年的研究里有个细节，跟我的专业有关：原发的肾癌、前列腺癌、脑肿瘤和甲状腺癌，ctDNA 检出率不到 50%，明显低于结直肠癌、胃食管癌、胰腺癌这些消化道肿瘤。

前列腺癌大多长得慢、细胞更新不快，释放进血里的 DNA 本来就少，这一点比较好理解；肾癌为什么也偏低，目前没有公认的解释。不管原因是什么，在泌尿系肿瘤上别指望血里的甲基化检测能代替 PSA 加多参数磁共振，或者代替肾脏的影像随访。反过来说，前列腺癌本身有 PSA 这个相对便宜、也有争议但机制清楚的指标，讨论要不要查、几年查一次，仍然是回到 PSA 的那套逻辑里去谈。

检测问题，和筛查问题

一管血同时查十几种癌，技术上已经做到能读出信号；14 万人的随机对照试验说明，它目前还没做到在来得及的时候读出信号。前者是检测的本事，后者才是筛查的价值。

参考来源

Sasieni P, et al. N Engl J Med 2026 (NHS-Galleri)

Klein EA, et al. Ann Oncol 2021;32:1167-1177 (CCGA validation)

Bettegowda C, et al. Sci Transl Med 2014;6:224ra24

Marlow LAV, et al. BMJ Open 2023;13:e072657

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