上海交大最新Cell论文：组织驻留巨噬细胞建立“富硒生态位”，保护胰腺癌免于铁死亡

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

胰腺导管腺癌（PDAC）是一种侵袭性强、预后差的癌症，其组织中既存在肿瘤发生前即存在的驻留组织巨噬细胞（RTM），也包括肿瘤发展过程中招募而来的单核细胞来源巨噬细胞（MDM），但它们在促进肿瘤进展中的具体作用，目前尚不明确。

2026 年 9 月 24 日，上海交通大学医学院附属瑞金医院沈柏用教授、Florent Ginhoux教授作为共同通讯作者（上海交通大学医学院附属瑞金医院郭薇副研究员、陈启焓博士后，中国医学科学院系统医学研究院/苏州系统医学研究所李子逸研究员为论文共同第一作者），在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Resident tissue macrophages transfer selenium transporter protein to protect pancreatic cancer from ferroptosis 的研究论文。

该研究表明，胰腺肿瘤边缘的组织驻留巨噬细胞建立了一个“富硒生态位”（Selenium-rich niche），并通过向高水平上皮-间质转化（EMThi）癌细胞转移硒转运蛋白Selenop，保护侵入的肿瘤细胞免于铁死亡，以支持胰腺癌的侵袭性肿瘤状态，这些发现也表明了靶向 RTM 或其分泌因子在胰腺癌治疗中具有潜在价值。

胰腺导管腺癌（PDAC）占胰腺癌的 90% 以上，是致死率最高的实体瘤之一，其 5 年生存率低于 13%。开发有效疗法的主要障碍在于其肿瘤微环境（TME）的独特组成，这使得 PDAC 肿瘤在宿主免疫系统和免疫治疗方面均呈现“冷肿瘤”特性，因此免疫治疗对 PDAC 患者尚未显示出显著疗效。

改善胰腺导管腺癌（PDAC）的治疗，需要更深入地理解肿瘤微环境（TME），尤其是其中的免疫成分。PDAC 的 TME 含有致密的间质、癌症相关成纤维细胞以及多种与癌细胞相互作用的免疫细胞群体。其中，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在调控 CD8+ T 细胞耗竭、血管生成、纤维化以及上皮-间质转化（EMT）方面发挥重要作用，因此成为重要的治疗靶点。单细胞分析揭示了肿瘤中巨噬细胞的异质性。在 PDAC 中，TAM 包括肿瘤发生前即存在的组织驻留巨噬细胞（RTM）和肿瘤进展过程中招募而来的单核细胞来源巨噬细胞（MDM）。

然而，根据发育来源区分巨噬细胞群体、追踪其空间定位以及明确它们在肿瘤中的功能仍具有挑战性。

该团队之前的研究阐明了代谢性脂肪肝病和胰腺导管腺癌（PDAC）中巨噬细胞的时空演变与重编程，但受限于缺乏追踪或清除组织驻留巨噬细胞（RTM）的工具，对 RTM 的类似分析仍较为有限。近期研究表明，RTM 的发育起源会影响胰腺疾病，RTM 在 PDAC 中呈现促炎状态，而在胰腺炎中则发挥保护作用。然而，疾病信号如何与稳态信号相互作用，从而在肿瘤进展过程中塑造 RTM 功能，目前尚不清楚。

在这项最新研究中，研究团队旨在开发一种可靠的工具，用于识别肿瘤中的组织驻留巨噬细胞（RTM），并利用该工具解析 RTM 在小鼠胰腺导管腺癌（PDAC）进展过程中的作用。

研究团队通过整合单细胞测序、空间分析、谱系追踪、RTM 耗竭以及硒示踪技术，发现 RTM 倾向于定位于肿瘤边缘，并在此促进上皮-间质转化（EMT）、肿瘤生长和转移。

从机制上来说，RTM 通过依赖 LRP8 的摄取方式，将硒转运蛋白Selenop传递给高水平上皮-间质转化（EMThi）的肿瘤细胞，从而增加这些肿瘤细胞内的硒可用性，减少脂质过氧化，进而保护 EMThi 肿瘤细胞免受铁死亡的影响。特异性敲除 RTM 中的 Selenop，或破坏肿瘤细胞中的 Lrp8，均可显著抑制 EMT 和肿瘤进展，而抑制铁死亡则可逆转 RTM 耗竭所产生的效应。

研究团队进一步发现，在人类胰腺导管腺癌（PDAC）中，EMThi 肿瘤细胞附近存在富集于边界区域的 SEPP1+ RTM，提示了存在一种保守的巨噬细胞来源的“富硒生态位”，可支持侵袭性肿瘤状态，并表明了靶向 RTM 或其分泌因子在胰腺癌治疗中的潜在价值。

该研究的核心发现：

• 肿瘤边缘的组织驻留巨噬细胞（RTM）向 EMThi 癌细胞提供硒转运蛋白Selenop；

• 依赖 LRP8 的 Selenop 摄取，可保护侵袭性肿瘤细胞免受铁死亡；

• 人类胰腺癌具有保守的肿瘤周围 SEPP1+ RTM 生态位。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)01070-6