上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
异时发生（Heterochrony），指后代相对于祖先在发育时序或速率上的改变，是产生形态差异的重要进化机制。例如，鸟类物种表现出前后肢同步生长，而哺乳动物物种则表现为后肢发育延迟。这背后的分子机制，目前尚未完全阐明。
2026 年 9 月 ，哈佛医学院Meng Zhu作为第一作者，在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Shifts in embryonic oxygen levels cue heterochrony in limb initiation 的研究论文。
该研究发现，哺乳动物胚胎早期所经历的低氧环境（这也是胎生的副产物）会促使转录因子 cRel 和 Hif1a 表达上调，抑制哺乳动物早期胚胎中的 Tbx4 等后肢起始因子的表达，从而导致哺乳动物后肢发育延迟。这一发现揭示了哺乳动物肢体异时发生的分子机制，并阐明了母体环境如何调控胎儿组织发育时序。
Meng Zhu，2014 年本科毕业于清华大学；2019 年博士毕业于剑桥大学，博士期间主要探索人类和小鼠早期胚胎中细胞极化及细胞命运调控的时间机制，相关研究工作作为第一作者发表于 Science 期刊；此后加入哈佛医学院从事博士后研究，致力于探究进化过程中肢体发育异时发生的成因及其后果，相关工作作为第一作者发表于Cell期刊。2026 年 9 月，Meng Zhu 加入剑桥大学，建立了自己的实验室，致力于研究发育如何计量时间，以及时序如何影响发育、进化与衰老。
四足动物有两对肢体，分别位于躯干的前部（前肢）和后部（后肢）。尽管两对附肢遵循相同的总体发育蓝图，但它们在时序模式上表现出差异，这些差异与进化谱系相对应。例如，在鸟类物种中，肢体早期胚胎发育阶段是同步的；而在哺乳动物物种中，后肢的发育明显晚于前肢。这种异时发生（Heterochrony）在不同哺乳动物中的程度存在差异：有袋类哺乳动物的延迟比胎盘类哺乳动物更为显著；而在有袋类哺乳动物中，妊娠期较短的物种表现出更高的异时发生水平。
有袋类哺乳动物后肢发育的异时发生的延迟被认为是一种“能量权衡”策略，即在早期发育阶段营养有限的情况下，优先发育当前所需的结构。然而，对于有袋类和胎盘类哺乳动物而言，肢体异时发生调控的分子机制至今仍未完全阐明。事实上，从更广泛的意义上说，与空间定位基因表达调控相比，发育过程中时间调控的研究远远不足。
在这项最新研究中，研究团队发现，哺乳动物的肢体异时发生从肢芽形成伊始便已显现，并与 T-box 转录因子的异时表达相关。这种异时发生的改变并非源于控制 T-box 基因表达的顺式调控序列变化，而是出乎意料地依赖于鸟类和哺乳动物胚胎在肢体发生前所暴露的氧气水平差异。
具体来说，哺乳动物（例如小鼠）肢体起始的异时发生是由胚胎在肢体区域特化阶段所暴露的缺氧环境介导的。缺氧环境通过延迟 Tbx4 等后肢起始因子的表达，抑制了肢体的起始过程。缺氧对 Tbx4 表达的影响至少部分通过 NF-κB 家族转录因子cRel以及氧感应转录因子Hif1a所介导。这些发现揭示了肢体起始异时发生的机制，并提示母体环境在胚胎着床后发育阶段的时序调控中具有额外作用。
该研究的亮点：
鸟类胚胎同时形成前肢和后肢；
而哺乳动物胚胎在前肢发育之后才开始后肢的发育；
这种延迟可能有助于胚胎在胎盘形成之前应对有限的能量供应；
胎盘形成后，氧气水平的上升控制着后肢发育的时间。
综上所述，这些结果为发育过程中的异时发生的一个重要范例提供了机制层面的理解，并例证了母体环境如何在胚胎发育过程中调控时序。
论文链接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)01062-7
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