免疫调节新机制！南京大学发文：结直肠癌化疗免疫联合治疗新策略

近日，南京大学研究团队在期刊《Advanced Science》发表了一篇题为“Ribonucleotides Amplify Mitochondrial DNA-Driven cGAS–STING Activation via FdUMP-ribonucleotide Hybrid Particles to Potentiate Chemoimmunotherapy”的研究论文，本研究发现，胞苷一磷酸（CMP）能显著增强FUDR介导的、由线粒体DNA驱动的cGAS-STING通路活化，使干扰素基因Ifnb1上调超过300倍，并启动依赖STING的抗肿瘤免疫反应。FC-NPs能有效激活依赖STING的抗肿瘤免疫，在多种小鼠结直肠癌（CRC）模型中实现了显著的治疗效果。本研究不仅解决了氟嘧啶代谢不稳定这一长期存在的问题，还揭示了一种新的核糖核苷酸介导的免疫调节机制，为增强结直肠癌化疗免疫治疗提供了有前景的策略。

肿瘤细胞核苷酸代谢重编程与线粒体DNA释放的免疫激活机制研究进展

01

核苷酸是核酸的基本组成单位，也是泛癌代谢依赖的关键因素。事实上，为了支持其不受控制的增殖、化疗耐药、免疫逃逸以及转移，癌细胞严重依赖高度活跃的核苷酸代谢，其核糖核苷酸和脱氧核糖核苷酸水平分别比正常增殖细胞高出6至11倍和1.25至5倍。值得注意的是，越来越多的证据表明，细胞内核糖核苷酸与脱氧核糖核苷酸之间的失衡会成为关键的线粒体应激源，可诱导线粒体DNA（mtDNA）释放到细胞质中。尽管近期研究证实了核苷酸失衡引发的线粒体DNA释放具有免疫调节潜力，但如何主动且有效地突破癌细胞的适应性代谢屏障，调控核糖核苷酸与脱氧核糖核苷酸之间的失衡以达到免疫刺激阈值，从而增强抗肿瘤免疫反应，目前仍鲜有探索。这一关键研究空白凸显了在靶向核苷酸代谢、癌细胞对治疗耐受的适应机制以及癌症免疫治疗交叉领域中尚未满足的重要需求。

脂质纳米颗粒共同递送核糖核苷酸和氟尿苷—磷酸以增强化疗免疫治疗效果

02

研究人员参考了前人的研究，并通过两步法合成了FdUMP/CMP-Fe纳米颗粒（FC-NPs）和FdUMP/UMP-Fe纳米颗粒（FU-NPs）。接下来，研究人员使用MC38荷瘤C57BL/6小鼠评估了FC-NPs和FU-NPs的体内治疗效果。值得注意的是，FC-NPs在MC38模型中实现了82%的肿瘤生长抑制，显著优于游离的FdUMP+CMP混合物。FU-NPs表现出相当的疗效。此外，研究人员在CT26异种移植模型中进行了相同的评估。FC-NPs和FU-NPs在CT26肿瘤模型中均表现出有效的抗肿瘤活性。研究人员进一步评估了FC-NPs和FU-NPs诱导肿瘤抗原特异性T细胞的能力，使用了MC38-OVA异种移植模型。

综上，这些研究结果表明FC-NPs和FU-NPs是实现同步药物递送的有效平台。研究人员证明FC-NPs和FU-NPs是抗肿瘤免疫的强效诱导剂，能够显著增强化疗免疫治疗的疗效，特别是与PD-L1阻断剂联合使用时，可达到治愈性反应。

FC-NPs 增强化疗与免疫治疗效果

结论

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总之，研究人员描述了一种新颖的共享代谢策略，即选择天然核糖核苷酸与氟嘧啶竞争癌细胞中碱基非特异性嘧啶酶，从而改变其代谢通量以实现最大疗效。研究人员证明，通过FC-NPs共同递送CMP和FdUMP在结直肠癌模型中耐受性良好，且比单独使用FdUMP更有效，并提供了与ICB免疫疗法具有强协同作用的证据，这可能改善目前的抗癌治疗。

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.77614

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