浙江
2026年9月28日，南京医科大学第一附属医院夏永祥、唐维伟和王学浩院士团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表了题为《Transketolase-like 1 potentiates PD-1 blockade in hepatocellular carcinoma by glycolysis to prime dendritic cell lactylation》的研究。肝癌对免疫检查点阻断响应有限，患者获益差异大，团队整合抗PD-1治疗患者的转录组和蛋白质组数据，结合小鼠模型和分子细胞实验，寻找免疫治疗敏感性相关代谢因子，并构建了靶向纳米递送系统。
多组学分析中，TKTL1在抗PD-1应答者的RNA和蛋白水平同步升高，治疗初治肝癌里高TKTL1却与较差总生存和无病生存相关。单细胞测序和免疫荧光显示，TKTL1主要存在于恶性肝癌细胞，高表达患者肿瘤坏死更明显，抗PD-1后TKTL1蛋白强度也更高。动物实验中，TKTL1过表达让皮下、原位和化学诱导肝癌生长加快，CD8+ T细胞耗竭标志PD-1、TOX、CTLA-4升高，IFN-γ下降，联合抗PD-1后肿瘤坏死增加、Ki67减少、CD8+ T细胞杀伤功能改善。
TKTL1把葡萄糖更多导向糖酵解而不是磷酸戊糖途径，敲低后HK2、HKDC1、SLC2A1下降，糖酵解通量、细胞外酸化率和乳酸生成减少，过表达则增强这些过程。TKTL1与HIF-1α结合，并招募去泛素化酶USP9X，USP9X去除HIF-1α的K48连接泛素链，主要作用于K251位点，使HIF-1α蛋白稳定而mRNA不变。稳定的HIF-1α直接结合HK2启动子近端区域并激活转录，HIF-1α还结合CCL4启动子，促进CCL4分泌和PD-L1高表达树突状细胞向肿瘤内募集。
肿瘤来源乳酸在树突状细胞中诱导TRIM28 K408乳酰化，乳酰化TRIM28与PD-L1相互作用，抑制PD-L1泛素化降解并增强SUMO化，PD-L1蛋白因此更稳定。研究团队通过虚拟筛选找到化合物Que，它能结合TKTL1的焦磷酸硫胺素结合折叠区，并下调HIF-1α和HK2。他们构建了肝癌细胞膜包被的MnO2纳米系统CQLH，共载Que和乳酸氧化酶，在酸性肿瘤环境中释放药物，降低乳酸并产生氧气。CQLH在多种肝癌模型中增强抗PD-1疗效，TKTL1高表达肿瘤获益更明显，并延长生存，心肝脾肺肾未见明显毒性。
READING
BioPeers
特别声明：以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布，本平台仅提供信息存储服务。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
