SMARCA4缺失性肺癌：从病理识别、生物学认知到诊疗探索丨直播回顾

整理者：Leizi

审核人：张攀攀教授、鹰版

快速阅读指引：

• SMARCA4是什么基因？为什么没有对应的靶向药？
• BRG1缺失和SMARCA4基因缺失，哪个才算确诊依据？
• 这类肿瘤的PD-L1普遍低表达，免疫治疗还能不能用？
• 合并KRAS、STK11、KEAP1共突变，为什么让治疗格外棘手？
• 免疫治疗耐药之后，还有哪些方向值得关注？

“SMARCA4缺失性肺癌”，是近年来WHO胸部肿瘤分类才明确区分、认知还在快速迭代的一类罕见肺癌亚型。这类肿瘤分化差、进展快，同时很多医院还缺乏统一诊疗经验，容易和普通低分化腺癌、未分化肉瘤样肿瘤混淆，病友们在确诊后普遍信息少、困惑大。

9月20日，北京大学肿瘤医院的张攀攀教授在科普直播中，就从病理识别、生物学认知到诊疗探索，把这个小众、偏病理基础的话题，结合临床实践给大家讲清楚。

专家科普答疑

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SMARCA4：一个负责“打开”基因的抑癌基因

它是染色质重塑复合物的核心亚基。

人体全部遗传信息以DNA的形式储存在染色体上。单个细胞里的DNA拉直后长达约2米，要装进微小的细胞，只能像缠毛线一样层层缠绕；基因要表达，就得先把这段“毛线”打开。SMARCA4正是负责打开它的SWI/SNF复合物的核心亚基，这个复合物由多种亚基组成，SMARCA4在其中处于关键位置。

缺失之后不是关掉基因，而是失去控制。

有患者会问：既然打不开，肿瘤不就死了吗？并非如此。打不开意味着基因转录失去正常管理，而肿瘤细胞的特性正是让自己存活下去，那些本应被抑制的基因因此持续表达。

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SMARCA4还有一个替补：SMARCA2。

这也是病友群里常被问到的“SMARCA4和SMARCA2有什么区别”。SMARCA4缺失后，SMARCA2可以接替发挥作用。由此产生了“合成致死”的思路：把SMARCA2也一并抑制，肿瘤就难以继续复制。但肿瘤更为“狡猾”——两者双双缺失后，它还会启用EZH2这条通路。SMARCA4负责打开基因，EZH2负责关闭基因；给它关上一扇窗，它会打开另一扇门，这也是EZH1/2抑制剂在双缺失患者中更被看好的原因。

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命名仍在变化：从“肉瘤”到“未分化肿瘤”

它曾经被当作肉瘤，不属于肺癌。

SMARCA4缺失未分化肿瘤过去归入肉瘤范畴。肺癌病理本应都是上皮来源的肿瘤，而这类肿瘤形态上没有上皮结构、长得像横纹肌，一度被当作间叶来源的肉瘤，患者甚至会被收治到骨与软组织肿瘤科。2015年至2018年间，这一类肿瘤基本都归在肉瘤里。随着基因检测与高通量测序的发展，研究者发现这类肿瘤长在肺上，基因与肺癌相通，多数学者认为其来源仍是肺。2021年起，它正式被纳入上皮性肿瘤范畴。

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两类SMARCA4缺失肺癌，生物学行为并不相同

未分化肿瘤多为SMARCA4与SMARCA2同时缺失，镜下完全没有上皮形态，CK阴性或极弱，干性标志物阳性，部分还表达Syn，分化程度极低。SMARCA4缺失的非小细胞肺癌——包括SMARCA4缺失的腺癌、鳞癌——镜下仍保留较好的上皮形态，能够判断出腺癌或鳞癌，通常只有SMARCA4缺失，SMARCA2保留，干性也保留。

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确诊依据：以蛋白缺失为准，基因层面还有补充

目前是免疫组化。

定义由病理科提出，以蛋白水平为准：只要免疫组化显示BRG1缺失，即可诊断为SMARCA4缺失肺癌。

三类突变与蛋白缺失基本对应。

打开基因检测报告，可以看到无义突变、移码突变、剪切突变，这三类属于功能性突变，发生后蛋白大多是缺失的。

错义突变约占一半，需单独看待。

错义突变发生时蛋白常常没有缺失，但早期研究发现这类突变同样具有功能，只是严重程度比蛋白缺失轻一些。因此，未来SMARCA4缺失肺癌的诊断很可能是蛋白水平与基因水平并行，而不只看蛋白。

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临床画像

男性为主，实际比例可能被低估。

这类肿瘤好发于男性，女性患者少见且多数有吸烟史。SMARCA4蛋白缺失约占非小细胞肺癌的5%～10%，未来这一比例很可能更高。

有无缺失，生存相差近30个月。

统计显示，SMARCA4缺失与不缺失的患者生存相差将近30个月，是对预后影响非常显著的基因。进一步分析发现：接受过免疫治疗的患者预后更好；有手术史的患者——即术后复发者——整体生存优于接受同步放化疗的患者。

共突变多，驱动基因仍要测。

这类肿瘤容易与KRAS、STK11、KEAP1发生共突变，MET、HER2也较常见，其中KRAS至少还有药可用。千万不要因为诊断了SMARCA4缺失就放弃基因检测，至少做一个十基因的检测，把有药可用的靶点查清楚。

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PD-L1低表达，不等于不能用免疫治疗

这类肿瘤的PD-L1普遍偏低。

既往文献提示，SMARCA家族的另一个基因主要调控PD-L1表达，该基因缺失会影响PD-L1的表达水平，SMARCA4很可能也有类似作用。数据显示，接受过免疫治疗的SMARCA4缺失患者生存明显优于未接受者。虽然与无缺失患者相比疗效确有差距，但在治疗手段本就有限的情况下，PD-L1表达为零也不是不用免疫治疗的理由。临床上不止一次遇到术后患者被告知“PD-L1只有0%，不能用免疫”——在肺癌中，PD-L1阴性本就不是排除免疫治疗的标准，SMARCA4缺失的患者更不应因此放弃。

TMB高，免疫细胞有浸润，只是进不去。

免疫微环境检测显示，这类肿瘤并非像小细胞肺癌那样完全“冷”——肿瘤内有免疫细胞，只是被排斥在外周，没有进入肿瘤内部。同时这类肿瘤TMB较高，说明肿瘤抗原仍然丰富。这为改善微环境留下了空间，

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治疗怎么排：先站队，再按分期分层

第一步是“站队”。

拿到病理与基因检测报告，先确定属于肺癌的哪一类型、有无驱动基因突变、有无靶向药可用、处于哪一期。异质性极高是这类肿瘤最突出的特点：有人有共突变，有人有可用靶点，有人是双缺失，治疗效果完全不一样，不要照搬他人的方案。

需要说明的是，SMARCA4缺失并不只发生在肺癌——病友群里除肺癌外，还有妇科肿瘤、胃癌、食管癌、鼻咽癌的患者，所有癌种都可能出现；驱动基因阳性的肺腺癌同样可以合并SMARCA4缺失，在EGFR、ALK突变人群中约占5%。这类患者对靶向药的疗效往往明显变差，不只是EGFR-TKI，ALK、KRAS的靶向药效果也不好，原因在于驱动基因阳性的肿瘤免疫微环境本就恶劣，再合并SMARCA4缺失，驱动基因的实际作用已经改变。这也是为什么先要按大瘤种把队站好，后续才谈得上异病同治。

手术：复发率高，但不应因此放弃。

对80余例手术患者的分析显示，SMARCA4缺失患者术后确实复发较快，多数在一年以后复发，合并KRAS突变是术后复发的高危因素。但复发率高不等于不做手术。对二期到三期可手术或有机会手术的患者，治疗理念一直在更新，甚至可以通过新辅助治疗把不可手术转化为可手术，同样能够获益。

国内吴一龙教授团队开展的一项SMARCA4突变肺癌新辅助治疗研究，入组人群与前述不同，入组的全是SMARCA4突变患者，其中甚至包含6例小细胞肺癌。结果显示鳞癌的pCR率较高——鳞癌多数采用白蛋白紫杉醇方案，化疗反应本就优于腺癌，这与有无SMARCA4缺失无关；而合并KRAS、KEAP1、STK11共突变者pCR最低，有效率仅20%多。

放疗与同步放化疗：需谨慎评估。

中山大学肿瘤防治中心曾发表一项SMARCA4缺失非小细胞肺癌的放疗分析，共43例，剔除了未分化肿瘤患者，样本量偏小，放疗疗效有限；不过其中合并免疫治疗的患者，生存曲线是分开的。此外，同步放化疗后因肺炎导致后续治疗无法继续，也是临床上必须考虑的问题。如果有明确的手术机会，手术优先。

抗血管治疗：一线联合可改善PFS。

抗血管生成药物在肺癌一线治疗中并非常规推荐，多为提高PFS，OS延长尚不明确。但对这类肿瘤的分析显示，一线联合抗血管治疗后PFS有明显改善，OS虽有趋势但未达到统计学意义，与样本量偏少有关。去年发表的一篇抗血管联合治疗文献同样只分析了PFS，两条曲线分得较开。临床上确有未分化肿瘤患者从抗血管联合免疫治疗中获益明显，其中几例是生存期特别长的患者。

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未来的方向：合成致死、EZH1/2、共突变与免疫耐药之后

SMARCA2降解剂：原理成立，成药尚早。

SMARCA4与SMARCA2的合成致死是未来必然继续探索的方向。相关药物未能上市，原因在于SMARCA2在正常组织中同样表达，如何让药物只进入肿瘤细胞而不伤及正常细胞，这一递送环节仍需改进。两款SMARCA2降解剂曾进入一期临床，最终未能继续推进。

EZH1/2抑制剂：双缺失患者更被看好。

本中心正在开展EZH1/2抑制剂相关研究。SMARCA4缺失之后，若SMARCA2未能充分发挥功能，使用这类药物同样可能有效；临床观察中双缺失患者效果确实更好，单缺失患者部分有效。把前两条通路锁死、再把关闭染色体的通路也锁上，肿瘤细胞就更容易被杀伤，基础实验中的双缺失细胞系对这类药物反应良好。

MTAP缺失：值得补测的一个靶点。

MTAP缺失属于代谢产物层面的缺失，治疗思路同样是合成致死，而非直接靶向MTAP。它在EGFR突变患者中较为常见，约20%的患者——尤其是耐药之后——会出现MTAP缺失；MTAP缺失的抑制剂目前已有药物进入临床研究，但针对EGFR突变人群的联合治疗研究尚未开展。此外，SMARCA4与MTAP共缺失的病例并不少见，未做大panel检测的患者可以补测，或许能找到可用靶点。

KRAS：有药了，共突变仍是难点。

KRAS困扰学界四十余年，近几年的药物进展带来了很大革新。泛KRAS抑制剂在胰腺癌中已取得显著疗效，国产采用分子胶原理的泛KRAS药物疗效也较好，目前都在肺癌中开展临床研究。报告提示KRAS突变的，无论G12C、G12D还是G12X，都建议去寻找相应的临床研究。但KRAS合并STK11、KEAP1的共突变患者最为棘手——这几个基因会影响免疫细胞浸润，即更容易对靶向药耐药，免疫治疗疗效也差。PD-1联合CTLA-4的双抗正在研究中，有一定疗效但并不显著；联合上下游耐药通路的尝试，从现有结果看也不够理想。共突变人群仍是需要突破的方向。

免疫治疗耐药之后的选择。

IBI363是PD-1与白介素-2的双抗，今年热度较高，在鳞癌、尤其是免疫耐药患者中展现出较好的疗效，一线耐药后可以考虑。依沃西单抗是PD-1联合VEGF的双抗，白介素相当于招募免疫细胞的靶点，耐药后也有相关双抗的临床研究可以考虑。此外，寡转移患者耐药后联合放疗，有回顾性研究提示可改善生存，但入组例数较少；抗血管治疗同样是免疫耐药后可以考虑的方案。

专家科普答疑

问：刚才讲到SMARCA4缺失的未分化肿瘤今后要调整为SMARCA4缺失的未分化癌。“未分化肿瘤”和“未分化癌”只差一个字，两者有什么区别？

张攀攀教授：肉瘤属于间叶来源，癌是上皮来源；叫“瘤”并不是说它不是恶性的，而是来源归属不同。既然现在确认它不是肉瘤，就应该改成带“癌”的名称，让临床医生一看就明白它是癌、不是肉瘤，这也是病理科想要更名的出发点。从生物学行为、基因层面和病理角度看，归入未分化癌没有问题。

问：报告里既有SMARCA4蛋白、又有BRG1蛋白，这两个是什么关系？为什么有的报告写BRG1阴性？

张攀攀教授：BRG1和SMARCA4是一个东西，只是蛋白的表示方式不同——有的报告用BRG1表示，有的直接写SMARCA4，当成同一个蛋白即可。

问：SMARCA4缺失性的ⅠB期患者，是否有必要做术后辅助治疗？能否根据MRD结果再决定？

张攀攀教授：ⅠB期如果有高危因素，仍建议做术后辅助治疗。SMARCA4本身不是一个明确的高危因素，MRD目前也不是临床常规推荐。如果患者没有任何高危因素——比如脉管癌栓、病灶位置不好——而且年纪偏大，也可以不做。

有一点点高危因素就建议做，是因为SMARCA4虽然恶性程度高，但在特别早期的患者中这个基因不一定起作用：它不是驱动基因，而是促进肿瘤进化的基因，疾病更早期作用有限，早点切掉预后相对更好；随着疾病进展到三期、四期，这个基因的作用就凸显出来。可以看到，EGFR 19del本是预后很好的突变，一旦合并SMARCA4缺失，疗效就会很差，有的很快出现脑转移，化疗效果也不好，甚至ALK这样的“黄金突变”也会因此原发耐药。

另外，有患者问到放射性肺炎的问题，一两句话讲不清楚，还是要回到治疗原则：同步放化疗还是手术，如果患者确实有手术机会，可能还是优先选择手术——同步放化疗之后，一些肺功能稍差的患者用上免疫就出现肺炎，处理起来比较棘手。这也是目前更倾向于让患者争取手术的原因之一。

问：直播互动区有病友提问：患者病理提示BRG1蛋白缺失，报告倾向于SMARCA4缺失型肺腺癌；但大panel基因检测显示SMARCA4基因没有缺失，反而检出EGFR 19号外显子突变，丰度33%。患者终身不吸烟，家中也无人吸烟，PD-L1表达50%。服用奥希替尼一个月后，血氧由93%升至98%，咳嗽、咯血、气短症状全部消失。这种情况还需要做病理复诊吗？

张攀攀教授：不需要。确实有一部分EGFR突变患者在初诊时就合并SMARCA4缺失，但并不是所有人都会很快耐药；也见过一些患者治疗前并未发现缺失，而是在服药之后新出现的，这类情况恶性程度可能更高一些。有部分患者基因层面没有突变, 但是蛋白水平缺失, 也是属于SMARCA4缺失肺癌.

结束语

在直播最后，张攀攀教授总结道，感谢各位朋友聆听本场科普，也感谢鹰版。进入病友群已九个月；通过与病友不断交流，自己也收获良多。未来肺癌诊疗的突破，非常需要患者个体化的治疗经历，为医生提供更多的治疗思路。希望大家继续支持，也感谢大家。

张攀攀 教授

北京大学肿瘤医院 胸部肿瘤内二科

• 主治医师 临床肿瘤学博士
  
• 毕业于北京大学医学部临床肿瘤学院，北京大学优秀毕业生，2020年获评第四届全国优秀青年肿瘤医师
• 长期致力于SMARCA4缺失肺癌、MTAP缺失肺癌等难治肺癌的精准诊疗、个体化策略探索及转化医学研究
• 以第一作者在《Theranostics》《Cancer Letters》《Lung Cancer》等国际权威期刊发表多篇学术论文，研究成果多次于世界肺癌大会（WCLC）等国际会议进行口头报告及壁报交流
• 主持国家自然科学基金青年项目1项，参与多项国家自然科学基金面上项目、北京市扬帆计划等重点科研课题
• 以Sub-I身份负责十余项肺癌临床研究，参编专著《免疫检查点抑制剂不良事件识别与管理》
• 现任HACO国际临床研究分会委员、北京肿瘤防治研究会科普专业委员会委员

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