延寿12.4%！Nature重磅：司美格鲁肽延长雌鼠寿命，效果优于热量限制

《本草纲目》中，曾青、石蜜、灵芝等都曾被赋予久服“轻身不老”的效果。放到今天的语境里，“轻身”指的是身体层面的轻盈与代谢改善，“不老”则是对衰老进程本身的干预。巧的是，这两件事如今正在司美格鲁肽身上交汇。

作为GLP-1受体激动剂，人们对司美格鲁肽的最初印象就是“轻身”。而最近《Nature》上发布的一项研究[1]，将司美格鲁肽和“不老”之间的关系显现出来：20月龄雌鼠在接受司美格鲁肽治疗后中位寿命延长了12.4%，在部分认知、探索和血糖控制指标上甚至优于热量限制。

司美格鲁肽多点开花！

试问谁会不想要和司美格鲁肽一样的“事业运”？

纵观司美格鲁肽的发展历程，真可谓是势如破竹，多点开花：2017年FDA获批治疗2型糖尿病，2020年获批降低伴心血管疾病的2型糖尿病患者心血管风险。而大众最熟悉的减重适应症，直到2021年才获批。

2024年，基于SELECT试验，司美格鲁肽获批降低已确诊心血管疾病且超重/肥胖成人的MACE风险，一项英国真实人群研究在此基础上预测，其可增加1.9年预期寿命、2.0年无心血管事件生命年[2]；2025年，司美格鲁肽的适应症已进一步扩展至肾脏和肝脏疾病相关人群 [3]。

图注：司美格鲁肽治疗带来的总体预期寿命增益估计值[2]

2025年8月的哥本哈根ARDD会议，让GLP-1的“长寿药”讨论进一步升温，礼来副总裁提出GLP-1是否可能成为世界上第一类长寿药物，诺和诺德首席科学顾问则直接以“经过验证的长寿药物”为题发表演讲。全球最大两家GLP-1药企，在同一场会议上，先后把减肥药重新介绍成了“长寿药物”[4]。

这一次，加州大学伯克利分校的研究团队把问题进一步推进到了寿命实验。从20月龄（约相当于人类60-70岁）的雌性小鼠开始，持续注射司美格鲁肽至寿命终点。

与对照组相比，治疗期间小鼠进食量减少约24%，减重则主要来自脂肪的减少，瘦体重占比相对升高。最关键的是，司美格鲁肽治疗组的中位寿命从742天延长到834天，增加92天，约12.4%！

图注：与对照组相比，注射司美格鲁肽后的小鼠，食物摄入量减少24%，脂肪占比减少，瘦体重占比升高，中位数生命延长12.4%

life被延长了那health呢？

活得久固然重要，但活得健康也同样重要。衰老带来的不只是寿命的终结，更是活力的逐步流失：运动能力下降、记忆减退、代谢变慢……这些变化长期以来被视为不可逆转的自然过程。但司美格鲁肽的小鼠研究提示，这一过程或许并非完全不可干预。

No.1

认知功能的改善

结果表明，接受司美格鲁肽治疗的老年小鼠对新环境的探索欲增强；在迷宫测试中，它们能在目标象限停留更久、能搜索到更多，并更快找到逃生洞，表明其认知功能有所改善。

图注：与对照组小鼠相比司美格鲁肽组小鼠认知功能得到改善

No.2

运动和肌肉功能的改善

除此之外，经过司美格鲁肽治疗的老年小鼠，在转棒测试中，它们的平衡和协调能力表现更好；在倒挂屏测试中，坚持得更久才掉下来；在跑步机力竭测试中也跑得更久、更远。

图注：与对照组小鼠相比司美格鲁肽组小鼠运动和肌肉功能得到改善

No.3

代谢稳态的改善

而在代谢方面，司美格鲁肽对代谢的改善就更符合人们对它的既有认知。研究人员发现，接受司美格鲁肽处理后的小鼠，在葡萄糖清除效率以及胰岛素敏感性上都得到了相应改善。

图注：司美格鲁肽处理后的老年小鼠对比对照组：葡萄糖耐量试验中其清除葡萄糖的效率更高（P);代谢组织中蛋白激酶B（PKB，又称AKT）磷酸化水平升高(m)

No.4

衰老标志物的影响

在认知、运动和代谢这些生理功能之外，研究人员还进一步观察了多项与衰老相关的细胞和分子变化。结果显示，接受司美格鲁肽治疗后，老年小鼠的干细胞耗竭得到缓解，衰老相关炎症和细胞衰老水平降低，基因组稳定性增强，蛋白质稳态也得到了改善。

图注：司美格鲁肽处理后的老年小鼠对比对照组：衰老相关表达得到改善

务实的猎手，意外的猎物

这又能减肥又能抗衰的，倒是和热量限制有些相似，研究人员进一步发现，司美格鲁肽的抗衰路径与热量限制高度重叠：NAD⁺水平升高、Sirtuins表达上调、IGF1水平降低、FOXO靶基因被激活。

图注：在老年小鼠中，司美格鲁肽治疗提高NAD⁺水平，上调多种Sirtuin家族成员表达，降低IGF1水平，并诱导FOXO调控的Oser1表达

既然二者在分子层面相似，再来进一步比较它们在同样条件下的实际效果：一组使用司美格鲁肽，一组接受24%热量限制（整合对应司美格鲁肽此前带来的进食量下降幅度），另设对照组，持续5个月。

结果很有意思，司美格鲁肽组和热量限制组的每日进食量差不多，减重和减脂效果也相当。至少从这一点看，司美格鲁肽确实很像“药物版热量限制”。

图注：司美格鲁肽组与热量限制组每日食物摄入量相似，减重和减脂效果相当

不过，两者的“吃法”并不一样。热量限制组的小鼠是典型的饥饿驱动型觅食行为。它们的呼吸交换率（RER）也大起大落：进食后数值升高，禁食期则降低，代谢节律波动明显。而司美格鲁肽组展现的则是，食欲被压下去，代谢节律也更平稳。

图注：司美格鲁肽组运动活动和呼吸交换律相比热量限制组都更平稳

随着年龄增长，对照组小鼠在运动、探索、协调、肌肉功能、血糖控制和空间记忆等方面全面下滑。司美格鲁肽治疗不仅延缓了这些衰退，在多数功能指标上与热量限制效果相当。

差异主要出现在探索行为、空间记忆和血糖控制上，这些指标中，司美格鲁肽甚至优于热量限制，部分还超过了基线水平，反观热量限制只做到了维持而已。

图注：司美格鲁肽组与热量限制组对比，表现相当的为：(a) 旷场总活动；(c) 高架十字迷宫总活动；(f) 转棒表现；(g) 倒置筛网表现；(h) 跑步机耐力，司美格鲁肽组优于热量限制组为：(b) 旷场中央区停留时间；(e) 巴恩斯迷宫表现；(i) 葡萄糖耐量

结语

这项研究最大的亮点是，即使从生命晚期开始干预，司美格鲁肽依然延长了寿命，并改善了多项衰老相关功能，从小鼠结果来看，减去的体重也主要来自脂肪的流失。

但硬伤也很明确，实验只用了雌鼠。雄鼠在激素水平、代谢、肌肉和脂肪分布等方面存在差异，对司美格鲁肽的反应未必相同。因此，下一步还需要在不同性别、不同遗传背景，以及更多动物模型中继续验证其延寿效果和安全性。

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