情绪与胆固醇，正在改写1型糖尿病的免疫治疗？｜EASD 2026

*仅供医学专业人士阅读参考

从胆固醇代谢到心理应激，1型糖尿病免疫治疗新靶点浮现

整理｜医学界报道组

1型糖尿病（T1D）是一种由自身免疫介导的胰岛β细胞进行性破坏性疾病，患者需终身依赖胰岛素治疗。免疫治疗虽能在部分患者中保护残存β细胞功能，但应答异质性大、耐药机制不明。与此同时，心理困扰在T1D患者中十分常见，其是否以及如何影响自身免疫，仍待阐明。因此，寻找可预测疗效的早期标志物、揭示胆固醇代谢与心理应激参与免疫损伤的机制，是T1D研究的重要方向。

在第62届欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会上，中南大学湘雅二医院周智广、李霞教授团队报告了两项研究，分别聚焦免疫治疗应答预测和心理应激与免疫损伤机制。第一项研究旨在预测抗分化抗原簇3（CD3）单克隆抗体治疗的早期应答，并探究胆固醇代谢检查点7-脱氢胆固醇还原酶（DHCR7）在其中的作用（图1）。第二项研究则探讨心理困扰如何通过白细胞介素-15（IL-15）驱动自然杀伤（NK）样分化抗原簇8阳性（CD8+）T细胞，进而参与胰岛自身免疫损伤（图2）。两项研究从代谢免疫和心理免疫两个角度，为T1D的精准分层和联合干预提供了新线索。

图1：第一项研究报告图

图2：第二项研究报告图

一、DHCR7：抗CD3治疗反应的早期代谢-免疫检查点

抗CD3免疫治疗能够帮助部分T1D患者保护残存β细胞功能，但临床获益差异较大。因此，临床上亟需提前识别可能获益者，并深入理解耐药机制。

该团队首先分析了44例患者、164份纵向全血样本。他们通过建模每位患者的C肽下降轨迹，对抗CD3治疗应答进行分类，并鉴定出191个具有应答特异动态的基因，形成应答上调与下调程序。他们从191个应答相关基因中筛选出9个，建立了一个基因表达预测模型，可在治疗后6个月识别β细胞功能衰退更快的患者。这提示，早期外周血免疫特征有望在临床指标明显分化前预测抗CD3治疗反应。

随后，研究者将应答相关特征映射至单细胞水平。他们发现，与治疗应答良好相关的基因程序主要富集于耗竭样CD8+T细胞，而干性样CD8+T细胞表现出最明显的胆固醇缺陷特征。

基于这一发现，研究者进一步开展了代谢通路分析，最终锁定了胆固醇生物合成通路中的关键酶DHCR7。DHCR7负责将7-脱氢胆固醇转化为胆固醇，其在干性样CD8+T细胞中的表达高于耗竭样CD8+T细胞，与上述胆固醇缺陷特征一致。临床数据显示，治疗后7个月DHCR7表达较高者，C肽水平下降更慢。代谢组学同样提示，T1D存在胆固醇代谢紊乱。综合来看，DHCR7可能通过促进干性样向耗竭样CD8+T细胞转化，调控两类细胞之间的平衡，从而影响抗CD3治疗应答。

为验证DHCR7的治疗潜力，研究者进一步在动物模型中进行了干预实验。在化学诱导糖尿病模型中，DHCR7抑制剂AY9944可降低血糖、延迟糖尿病发病并改善糖耐量，同时增加调节性T细胞，减少胰腺引流淋巴结中干扰素-γ（IFN-γ）和CD8+活化细胞。在联合抗CD3治疗时，AY9944可减少胰岛炎，并强化耗竭样CD8+T细胞表型，使程序性死亡受体1（PD-1）和T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子3（TIM-3）表达升高、IFN-γ降低。这些结果提示，抑制DHCR7可能增强抗CD3治疗的免疫调节效果。

二、心理困扰与NK样CD8+T细胞：IL-15可能是桥梁

CD8+T细胞在T1D自身免疫损伤中起关键作用，但其致病状态尚未完全明确。同时，心理困扰在T1D患者中十分常见，它如何影响自身免疫，目前仍不清楚。

为探究心理困扰是否与特定CD8+T细胞状态有关，研究团队在单细胞水平分析外周CD8+T细胞，鉴定出一群具有NK样功能的CD8+CD57+T细胞。

该细胞群频率随T1D病程动态变化：新发期升高，部分缓解期下降，缓解后再次回升；其频率升高与C肽水平较低、糖化血红蛋白（HbA1c）水平较高相关。功能上，这群细胞表现出活化和细胞毒表型，并伴有增殖能力增强，NK受体表达增加和葡萄糖摄取升高。因此，研究者将这一细胞状态定义为疾病相关的细胞毒性NK样CD8+T细胞状态。

在明确该细胞群与T1D疾病进展相关后，研究者进一步分析了其与心理困扰的关系。在两项独立T1D队列中，无论短病程还是长病程，NK样CD8+T细胞频率均与焦虑、抑郁症状呈正相关，且在校正临床协变量后仍显著。

为明确连接心理应激与这群细胞扩增的分子机制，研究者基于英国生物样本库（UK Biobank）开展蛋白组学分析，筛选应激相关循环分子，结果将IL-15列为应激相关候选分子。进一步分析显示，CD122（IL-2/IL-15受体β链）高表达于NK样CD8+T细胞，提示这些细胞可能是IL-15的靶细胞。体外实验进一步证实，IL-15可促进该细胞群增殖。为明确IL-15的来源，研究者进一步分析单细胞数据，结果提示单核细胞可能是IL-15的潜在来源，其丰度与NK样CD8+T细胞相关；且在慢性应激小鼠中，循环单核细胞也会增加。这些结果共同提示，心理应激可能通过单核细胞产生IL-15，作用于NK样CD8+T细胞，从而连接心理应激与免疫。

为进一步验证该通路的干预潜力，研究者在应激小鼠中进行了IL-15阻断实验。结果显示，阻断IL-15可减少应激诱导的NK样CD8+T细胞，改善焦虑和抑郁样行为，并减轻胰岛炎。这提示，IL-15-NK样CD8+T细胞轴可能是连接心理困扰与自身免疫炎症的重要通路，并有望成为干预靶点。

临床启示

这两项报告共同提示，T1D管理不应只关注血糖和β细胞功能。早期血液免疫特征可能帮助筛选抗CD3治疗获益人群；DHCR7所代表的胆固醇代谢通路，以及IL-15-NK样CD8+T细胞轴，则分别从代谢免疫和心理-免疫互作角度提供了潜在干预方向。未来仍需更多研究验证这些标志物和靶点的临床价值。

责任编辑丨柏柏

*“医学界”力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。