登上Nature！复旦团队揭示肿瘤硬脑膜转移的系统演变

来源：滚动播报

（来源：上观新闻）

在人的大脑外

包裹着一层名为硬脑膜的保护膜

对不少晚期乳腺癌、肺癌、

前列腺癌患者来说

癌细胞会扩散种植到这层膜上

即硬脑膜转移

这是恶性肿瘤十分凶险的并发症

约9%的晚期肿瘤患者

会遭遇这一困境

临床上也一直缺少有效的治疗手段

针对这一困境

复旦大学脑科学转化研究院

迟喻丹团队

在《自然》（Nature）

在线发表最新论文

对硬脑膜转移的

肿瘤微环境特征进行解析

揭示了肿瘤相关破骨细胞

通过分泌血管生成素-2（ANG2）

破坏脑膜淋巴管、驱动免疫逃逸的新机制

为硬脑膜转移的治疗

提供了新思路和潜在靶点

01 搭建研究“模型”

阐明人类硬脑膜转移疾病特征

作为乳腺癌、肺癌、前列腺癌等晚期实体瘤的严重并发症，硬脑膜转移的临床治疗手段十分有限，存在巨大未被满足的医疗需求。要破解这一治疗困境，亟需解析其发病的免疫机制，而脑膜淋巴管作为中枢神经系统的免疫引流通道，成为重要研究切入点。

脑膜淋巴管相当于大脑的“免疫排水管网”，能够把脑脊液、肿瘤抗原输送到颈深淋巴结，是大脑重要的免疫监视防线。此前团队在《自然·癌症》（Nature Cancer）报道了软脑膜转移中的中枢边界屏障的动态变化，提示脑膜免疫微环境深刻影响肿瘤转移进程。然而，在硬脑膜转移发生时，这套脑膜淋巴管会发生什么变化、是否参与肿瘤的免疫逃逸，一直缺少系统研究。

研究团队首先回顾分析大量临床患者的计算机断层成像（CT）与磁共振（MRI）影像，捕捉到硬脑膜转移独有的影像信号：肿瘤病灶周边的颅骨出现被溶蚀、变薄的现象，而脑实质转移、软脑膜转移、良性脑膜瘤患者，均没有这类明显的骨质损伤表现。

为解开背后生物学谜题，经过多轮体内筛选，团队成功构建了特异性小鼠硬脑膜转移模型。动物影像学结果显示，肿瘤集中生长在脑膜部位，几乎不侵入大脑实质和颅外组织，复刻了人类患者的疾病特征。这套疾病模型，为后续解析发病机理、测试干预方案搭建了关键实验平台。

02 拨开发病谜团

颅骨-脑膜淋巴循环如何被肿瘤扰乱

借助免疫荧光染色、双光子活体成像技术，研究人员有一个意外发现：胶质瘤、软脑膜转移发生时，身体会长出更多脑膜淋巴管来应对病变，但在硬脑膜转移病灶中，淋巴管的总数量并没有增加，原本存在的淋巴管却遭到破坏，管道被撑得膨大、管壁局部鼓出小泡，部分管道直接断裂破损，脑脊液向颈部淋巴结的引流能力明显下降。

这说明同样是颅内病变，脑膜淋巴管的改变会“因疾病而异”。胶质瘤会促使淋巴管增生，软脑膜转移伴随淋巴管密度上升，但硬脑膜转移中，这套重要的免疫管道直接遭到破坏。

硬脑膜转移瘤溶骨免疫调节机理图

通过单细胞测序进一步分析，团队看到病灶内部涌入了大量免疫杀伤细胞CD8⁺T，占比甚至高于正常大脑和软脑膜转移样本。但遗憾的是，这些杀肿瘤的免疫细胞虽然抵达战场，却在持续抗原刺激与病灶微环境的共同作用下，陷入“疲惫耗竭”状态，杀伤肿瘤的能力大幅下降。

与此同时，实验组的硬脑膜转移病灶里大量聚集破骨细胞，而对照组的正常硬脑膜、软脑膜转移病灶组织中，几乎找不到这类细胞。

研究锁定了关键的“肇事分子”——血管生成素-2（ANG2）。在硬脑膜转移病灶中的破骨细胞会表达ANG2，但生理状态下骨头里普通的破骨细胞并不会产生该蛋白。值得关注的是，ANG2在胰腺癌等其他肿瘤中会促进淋巴管生长，但在硬脑膜转移环境下却起到破坏淋巴管的作用，表明破骨细胞在肿瘤微环境中会随所处微环境发生改变。

实验显示，如果人为补充ANG2，就会抵消抑制破骨细胞带来的治疗效果：脑膜淋巴管再度受损、引流失灵、免疫细胞再度耗竭，肿瘤进展加速。反之，如果敲低破骨细胞的ANG2表达，脑膜淋巴引流得到修复，肿瘤负担减轻，动物生存时间得到延长。转录组分析提示，ANG2很可能通过扰乱淋巴管内皮细胞的核苷酸代谢，造成淋巴管结构崩坏、功能失效。

研究还厘清了一类重要区别：普通骨转移中的破骨细胞主要负责溶解骨头，但硬脑膜转移病灶中的破骨细胞，核心危害并不只是侵蚀颅骨，更会分泌ANG2扰乱脑膜淋巴系统，实现免疫调控，这也证明破骨细胞在肿瘤环境中具有功能异质性。

03 拓展治疗新方向

从临床药物中寻找破局希望

唑来膦酸是临床上已经广泛使用、用来抑制破骨细胞的药物，多用于肿瘤骨转移的治疗。研究团队尝试用唑来膦酸干预硬脑膜转移模型小鼠。

实验取得积极进展，抑制破骨细胞活性后，小鼠受损的脑膜淋巴管形态得到修复，脑脊液引流功能恢复，CD8⁺T细胞疲惫耗竭的比例下降，机体抗肿瘤免疫重新激活，肿瘤生长被遏制，小鼠生存期得以延长。但如果把小鼠体内CD8⁺T免疫细胞清除，或是直接结扎颈部淋巴结、阻断脑膜淋巴引流通路，唑来膦酸的治疗效果就会完全消失。这证明该药物发挥疗效，必须依靠完整的脑膜淋巴通路，以及功能正常的CD8⁺T杀伤细胞。

该研究打通了颅骨骨代谢、脑膜淋巴系统、肿瘤免疫微环境三者之间的关联链条，阐明破骨细胞重塑硬脑膜转移免疫微环境的完整机制。破骨细胞分泌的ANG2，是造成脑膜淋巴瘫痪、肿瘤实现免疫逃逸的关键分子。这也提示，已在临床应用的破骨细胞抑制剂唑来膦酸，具备拓展用于硬脑膜转移治疗的潜力，为后续临床转化研究提供了候选药物与干预靶点。

此外，本研究把发病链条从简单的“肿瘤-脑膜”相互作用，拓展为“肿瘤-颅骨骨髓微环境-脑膜淋巴管”的系统性演变过程。研究提示，颅骨骨髓微环境发生改变，很可能是硬脑膜转移更为上游的始动因素。这更新了该领域的理论认知，为后续科研开辟新框架，或将成为攻克硬脑膜转移的全新突破口。

复旦大学脑科学转化研究院/华山医院研究员迟喻丹、华山医院教授陈亮和华东师范大学研究员赵加旭为该论文通讯作者。华山医院曾睿、脑科学转化研究院彭海豹为该论文共同第一作者。该研究得到国家自然科学基金、科技部等项目的支持。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41586-026-11082-6