诺奖评委吵了6年，最后颁给了一项错误研究

诺贝尔奖，也有看走眼的时候。

1926年，诺贝尔生理学或医学奖颁给一项寄生虫致癌研究。可时隔数十年，后续实验彻底推翻了该研究的核心结论，证实那种线虫寄生虫根本无法诱发肿瘤。耐人寻味的是，当年欧美顶尖病理学者几乎全都信服这套理论，认定它揭开了癌症起源的关键谜底。

诺贝尔奖并无撤回机制，这段尘封的科研往事留下一连串值得深思的问题：这项轰动一时的研究究竟错在何处？后世又是如何一步步戳破其中假象？更引人深思的是，倘若一代顶尖科学家都会集体陷入认知误区，那如今我们奉为铁律的各类科学结论，又有多少会在未来被重新修正？

撰文 | 李娟

1907年，在哥本哈根大学病理解剖研究所，约翰内斯·菲比格（Johannes Andreas Grib Fibiger）解剖了一批从爱沙尼亚多尔帕特（今塔尔图）捕获的野生褐家鼠。这些老鼠原本是用来做肺结核实验的，但菲比格却在它们的前胃里发现了意想不到的东西：严重的上皮增生、大面积的乳头状凸起，还有一种从未被记录过的线虫和虫卵。

寄生虫与组织病变同时出现，这是巧合吗？

菲比格敏锐地抓住了这个疑问。但他很快遇到一个难题：这种线虫无法在大鼠之间直接传播。经过细致的溯源研究，他找到了完整的传播链条——蟑螂是中间宿主。大鼠粪便中的虫卵被蟑螂吞食，幼虫在蟑螂体内发育为具有感染性的丝状幼虫，再随蟑螂进入新的大鼠体内。

1913年，菲比格公布了实验成果：给健康的实验室大鼠喂食携带线虫幼虫的美洲大蠊或东方蜚蠊，可以稳定复现野生大鼠身上的胃部损伤。这种线虫于1918年定名为瘤筒线虫（Gongylonema neoplasticum）。

仅凭发现寄生虫感染，还不足以让整个学界震动。真正让菲比格的研究被视为肿瘤学突破的，是他声称在显微镜下观察到了癌症的核心病理特征。

感染大鼠前胃的组织切片显示：鳞状上皮突破了基底膜，侵入下方的肌层；增生细胞的细胞核形态各异、染色深沉，分裂象大量增多，这些都是恶性上皮癌的经典判定标准。更有说服力的是，多只感染大鼠的肺和淋巴结里出现了继发病灶，菲比格将其判定为原发性胃鳞状细胞癌的转移灶。

如果这一切属实，这将是人类第一次用可控实验证明：癌症可以由外界生物因素诱发。

约翰内斯·菲比格（Johannes Andreas Grib Fibiger）| 图源：参考文献[3]

走向诺奖的崎岖之路

要理解菲比格的实验为何极具说服力，必须回到20世纪初的学术背景，那时，肿瘤学界对癌症的起源争论不休。

当时，最具影响力的理论是德国病理学家鲁道夫·菲尔绍（Rudolf Virchow）在1858年提出的刺激学说：癌症不是细胞自发突变的结果，而是组织长期、反复受到物理或化学刺激累积产生的病变。

菲比格的线虫模型，恰好为这一理论提供了活体实验证据——线虫持续穿刺大鼠前胃的鳞状上皮，形成长期机械刺激，慢性炎症部位最终长出肿瘤。这个解释直观、可控、可观测，简直完美契合了刺激学说。

与此同时，细菌学正处于黄金时代。菲比格曾在柏林师从细菌学奠基人罗伯特·科赫（Robert Koch），而科赫之前的研究已证明，结核、白喉等重大疾病均由特定微生物引发。既然这么多疾病都能找到致病微生物，科学家自然会推测：癌症会不会也有类似的感染源？

还有一个关键因素：在菲比格之前，肿瘤研究基本停留在肉眼观察和切片描述阶段，没有可稳定、可控诱导肿瘤的标准化动物模型。通过喂食带虫蟑螂就能稳定造出大鼠胃部病变，这套实验体系意味着肿瘤研究从单纯的观察学科，转变为可以人为操控、分步解析的实验学科。

在上述背景下，科学家虽然已经注意到职业暴露、煤焦油、放射线等因素与癌症有关，却无法建立统一解释框架。菲比格的线虫理论恰好符合当时最流行的病因学思维，因此显得格外有吸引力。这就不难理解，为什么全球科研界会被打动了。

从1920年到1926年，菲比格累计获得18次诺奖提名（诺奖提名由合格提名人独立申报，单人同年可获多份提名）。然而，诺奖评审委员会内部分歧巨大，有两种对立的核心评审观点：

一方是菲比格的坚定的支持者，认为可控人工诱导肿瘤是划时代的突破，证明了癌症存在外源诱因，为预防和治疗开辟了全新方向。另一方则持强烈反对态度，质疑这项研究对人类癌症的实际参考价值，认为没有证据表明人类肿瘤由同类线虫引发；而且，即便实验技术精巧，也只是验证了外源刺激诱发癌症这一已知临床规律，并未揭示癌症发病新机制，因此不具备诺奖价值。

与此同时，日本病理学家山极胜三郎（Katsusaburo Yamagiwa）与助手也完成了重磅成果：他们从1912年开始尝试，在1915年通过反复将煤焦油涂抹于兔耳内侧，稳定诱导出了高度恶性的鳞状细胞癌，首次以化学手段在实验动物身上实现了癌症的人工诱导。

1926年，菲比格与山极同时获得诺奖提名，但评审陷入僵局，当年的生理学或医学奖被迫空缺，延至次年评选。

档案记录显示，委员会曾讨论将1926年奖项一分为二，分别授予菲比格和奥托·瓦尔堡（Otto Warburg，癌症代谢研究），1927年则授予瓦格纳-尧雷格（Julius Wagner-Jauregg，疟疾疗法治精神病）。但卡罗林斯卡学院理事会推翻了这一方案，排除了瓦尔堡与山极。最终，1927年补发1926年诺贝尔生理学或医学奖，仅菲比格一人获奖。

诺奖官网关于菲比格的介绍，在其成果简介中进行了纠错说明。| 图源：诺奖官网截图。

诺奖成果被推翻

然而，这个获得诺奖的线虫致癌的研究，却被随后的数项研究所推翻。

最早的质疑来自1918年。有研究者指出，菲比格观察到的病变可能并非自主性恶性肿瘤，只是重度上皮增生；他判定的肺部转移灶，可能只是局部炎症组织团，并非真正的癌转移。

但当时菲比格学术声望极高，且主动分享病理切片供同行验证，批评声浪很快平息。

真正的突破口来自营养学领域。20世纪初的实验大鼠饲料没有统一标准。菲比格给实验鼠长期喂食的是什么呢？答案是：白米饭加水——这套饮食完全缺乏脂溶性维生素，尤其是维生素A。

1935年，帕西（Richard Passey）等发表了关键研究：他们证明，用缺乏维生素A的饮食喂养大鼠、再感染携带线虫幼虫的蟑螂，并不能产生真正的胃癌。他们的结论是，菲比格很可能将化生（一种良性的非癌性组织转变）误判为恶性肿瘤。

1936年，同组研究者进一步发表了关于肺部化生的系列论文，展示了维生素A缺乏如何在肺部诱发支气管化生，进而解释了菲比格所称“肺转移灶”的真实来源。对照实验的逻辑十分清晰：给维生素A充足的大鼠感染瘤筒线虫，只会出现虫体穿刺造成的局部组织损伤，没有肿瘤样增生；而完全不感染线虫、仅长期缺乏维生素A的大鼠，照样长出大量乳头状凸起。

1937年的研究进一步证实，菲比格所描述的前胃病灶只是良性乳头状增生，并非癌症。

1952年，希区柯克（Claude R. Hitchcock）与贝尔（E. T. Bell）利用当时更先进的病理技术重复了全套实验，彻底盖棺定论：大鼠胃部的病灶是维生素A缺乏引发的鳞状化生；肺部的所谓转移灶，是全身性维生素A缺乏造成的支气管黏膜鳞状化生，线虫寄生虫并非直接致癌因素。

对比上述营养学实验研究，我们可以发现，菲比格在实验设计层面存在一个明显漏洞——缺少对照组。但是在那个年代，这种设计缺陷并没有引起广泛警觉，实际上，约25年之后才出现系统使用同期对照组的规范。由于没有设置标准化饲料的平行对照组，实际上无法准确判断大鼠的病变究竟来自寄生虫，还是来自其他因素（比如维生素A缺乏）。

据记载，学界对菲比格的评价多是正面的，认为他是一位认真严谨且诚实的研究者，他的失败更多反映了20世纪初肿瘤学整体发展的局限。比如，当时严格的组织学病理概念尚未完全建立，不足以准确区分癌症与癌前病变，也无法将多部位化生（metaplasia）与真正的癌转移区分开来。

因此，在癌症病因学理论极度混乱、营养学知识尚未建立、实验设计规范尚未形成、病理学诊断尚不成熟的时代里，菲比格的研究把真实存在的组织病变解读成了癌症，并进一步把寄生虫与这些病变之间的关系误认为因果关系。这一结论似乎注定会被推翻。

1952年希区柯克等的论文截图。| 参考文献[10]

极具价值的错误

菲比格的研究被彻底证伪，但从科学史的角度来看，这份错误似乎拥有不可替代的价值。20世纪后期，微生物、病毒致癌的确成为肿瘤学核心分支。菲比格的研究似乎为后世研究指明了一条潜在方向。

病原体感染与癌变之间的关系被逐渐证实。目前，已确认的感染性致癌因素包括多种病毒（如HPV、HBV、HCV、EBV等）、细菌（如幽门螺杆菌，Helicobacter pylori）以及寄生虫（如血吸虫和肝吸虫）。

其中，佩顿·劳斯（Peyton Rous）在鸡体内发现的劳斯肉瘤病毒（RSV）首次证明病毒可以致癌；哈拉尔德·楚尔·豪森（Harald zur Hausen）发现HPV是宫颈癌的关键诱因；巴里·马歇尔（Barry Marshall）与罗宾·沃伦（Robin Warren）发现幽门螺杆菌与消化性溃疡及胃癌的关系——这三组发现的主角都走上了诺奖领奖台。

至于寄生虫，也已被证实能诱发人类癌症，只是菲比格当年找错了虫子。

最早被确认的例子来自埃及血吸虫（Schistosoma haematobium）。

19世纪末，医生发现尼罗河流域男性膀胱癌发病率异常升高，而且多数属于罕见的鳞状细胞癌。后来的研究表明，血吸虫虫卵长期嵌入膀胱壁，引发慢性炎症、组织损伤和细胞异常增殖，从而显著增加癌变风险。国际癌症研究机构（IARC）最终将其列为一类致癌物。

另一种被确认的寄生虫是泰国肝吸虫（Opisthorchis viverrini）。

在泰国东北部，人们长期食用未经充分加热的淡水鱼，导致肝吸虫感染极其普遍。寄生虫可在胆管内生存数十年，持续造成炎症和组织损伤，并分泌能够影响宿主细胞增殖的蛋白质，最终显著增加胆管癌风险。

类似现象也出现在中国。

华支睾吸虫（Clonorchis sinensis）广泛分布于华南地区。随着基因组学和分子生物学的发展，研究者逐渐揭示了其分泌蛋白、慢性炎症和宿主信号通路之间的复杂相互作用。2009年，国际癌症研究机构将其列为一类致癌物。

华支睾吸虫的生活史 | 图源：参考文献[19]

结 语

菲比格在获得诺奖不久之后，于1928年因结肠癌去世。这让他免于目睹自己的诺奖研究结论被推翻。

据文献记载，世人评价菲比格治学严谨，为人谦逊，待人温和、乐于提携后辈，即便与他学术观点相悖的学者，也对他敬重有加。1927年的诺奖颁奖典礼上，颁奖致辞中将菲比格的工作被称为“科学追求真相道路上的一盏明灯”。

令人唏嘘的是，菲比格并无学术不端或科研造假行为，只是一次超前的探索推导出了错误结论。曾任瑞典皇家科学院常务秘书的埃尔林・诺尔比（Erling Norrby）认为，菲比格所获的诺贝尔奖是“卡罗琳学院犯下的最严重失误之一”。

1992年，两位流行病学家在《内科学年鉴》发表了对菲比格案例的回顾，他们在文中感慨（原文见图5）：

科学求索真理的道路上，必然会走过许多死胡同。即便是受过完整高等教育、思维缜密的顶尖科学家，也极易把假象当成真理。站在后世视角，我们能轻易看穿前人走入的学术误区；可谁又能笃定，如今我们潜心探究的领域，不存在同样的迷途？

图源：参考文献[1]

参考文献

[1] Stolley PD, Lasky T. Johannes Fibiger and his Nobel Prize for the hypothesis that a worm causes stomach cancer. Ann Intern Med. 1992;116(9):765–769.

[2] Stolt CM, Klein G, Jansson ATR. An analysis of a wrong Nobel Prize—Johannes Fibiger, 1926: A study in the Nobel archives. Adv Cancer Res. 2004;92:1–12.

[3] Lalchhandama K. The making of oncology: The tales of false carcinogenic worms. Sci Vis. 2017;17(1):33–52.

[4] Campbell WC. The Worm and the Tumor: Reflections on Fibiger's Nobel Prize. Perspect Biol Med. 1997;40(4):498–504.

[5] Fibiger J. Investigations on Spiroptera carcinoma and the experimental induction of cancer. In: Physiology or Medicine 1922–1941. New York: Elsevier; 1965:122–150.

[6] Bullock FD, Rohdenburg GL. Experimental "carcinomata" of animals and their relation to true malignant tumors. J Cancer Res. 1918;3:227–240.

[7] Passey RD, Leese A, Knox JC. Spiroptera cancer and diet deficiency. J Pathol Bacteriol. 1935;40:198–199.

[8] Passey RD, Leese A, Knox JC. Bronchiectasis and metaplasia in the lung of the laboratory rat. J Pathol Bacteriol. 1936;42:425–434.

[9] Cramer W. Papillomatosis in the forestomach of the rat and its bearing on the work of Fibiger. Am J Cancer. 1937;31:537–555.

[10] Hitchcock CR, Bell ET. Studies on the nematode parasite Gongylonema neoplasticum (Spiroptera neoplastica) and avitaminosis A in the forestomach of rats: Comparison with Fibiger's results. J Natl Cancer Inst. 1952;12:1345–1387.

[11] Yamagiwa K, Ichikawa K. Experimental study on the pathogenesis of epithelial tumors (I report). Mitt Med Fak Kaisel Univ Tokyo. 1915;15:295–344.

[12] IARC Working Group. Schistosomes, liver flukes and Helicobacter pylori. In: IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Vol. 61. Lyon: IARC; 1994.

[13] Sripa B, Kaewkes S, Sithithaworn P, et al. Liver fluke induces cholangiocarcinoma. PLoS Med. 2007;4(7):e201.

[14] Smout MJ, Laha T, Mulvenna J, et al. A granulin-like growth factor secreted by the carcinogenic liver fluke Opisthorchis viverrini promotes proliferation of host cells. PLoS Pathog. 2009;5(10):e1000611.

[15] Qian MB, Utzinger J, Keiser J, Zhou XN. Clonorchiasis. Lancet. 2016;387(10020):800–810.

[16] Brindley PJ, Costa J, Sripa B. Why Does Infection With Some Helminths Cause Cancer? Trends Cancer. 2015;1(3):174–182.

注：本文封面图片来自版权图库，转载使用可能引发版权纠纷。

版权说明：欢迎个人转发，任何形式的媒体或机构未经授权，不得转载和摘编。