上海
学习记忆，本质就是大脑神经连接不断重塑。Ⅰ 组 mGluR 就像调节神经连接的重要开关，一旦这个信号乱掉，认知功能就容易出问题。目前已知打开这个开关能促使神经元合成新蛋白，但背后的转录调控机制还不清楚……
基于此，2026年10月1日，Nien-Pei Tsai研究团队在Molecular Psychiatry杂志发表了“ATF4 Modulates Group 1 mGluR-Dependent molecular signaling, hippocampal plasticity and behavior”，揭示了ATF4调控Ⅰ组代谢型谷氨酸受体依赖的分子信号通路、海马可塑性及行为学表型。
本研究围绕转录因子ATF4展开研究，发现ATF4能性别特异性地调控大量突触可塑性与蛋白翻译相关基因。激活Ⅰ组mGluR可促进ATF4表达并进入细胞核，进而依靠ATF4激活下游 ERK1/2-eIF4E通路，介导神经元蛋白翻译和海马突触可塑性。动物行为实验证实，敲低ATF4仅损伤雌性小鼠的学习功能。本研究证实ATF4是mGluR调控突触可塑性与认知行为的关键核心分子，且存在显著的性别调控差异。
图一 ATF4 差异性调控雌雄小鼠的突触功能基因
作者首先对雌雄野生型和 ATF4 杂合小鼠的海马组织做了基因测序，海马是负责学习记忆的核心脑区。
结果发现ATF4 敲低主要影响雌性小鼠的基因表达：雌性小鼠有数百个基因发生显著变化，雄性仅有十几个，雌雄差异极大。这些差异基因大多参与突触可塑性、蛋白翻译和谷氨酸受体功能，和神经可塑性密切相关。进一步分析证实，大量可塑性相关基因是 ATF4 的直接靶基因，且雌性小鼠中这些靶基因更易下调。基因网络分析显示，这些差异基因主要集中在突触功能、能量代谢和囊泡转运等关键通路。
总的来说，ATF4 能够上游调控大量与神经可塑性、学习记忆和行为相关的基因，且调控作用存在明显性别差异，以雌性调控效应更显著。
图二 ATF4介导mGluR下游蛋白翻译的细胞机制
作者接下来想进一步探ATF4是否参与Ⅰ 组mGluR的信号传导与突触可塑性。由于ATF4全敲小鼠发育缺陷严重，实验改用ATF4杂合小鼠，细胞实验证明该模型ATF4表达减半。
实验发现ATF4不会改变mGluR1/5的总量与膜上受体数量。但敲低ATF4 后，mGluR激活带来的新生蛋白合成明显减弱；用前脑神经元特异性敲除模型重复，得到同样结果。
mGluR激活可通过ERK1/2-eIF4E通路促进蛋白翻译，而ATF4缺失会抑制该通路激活。有趣的是，这个细胞层面的机制没有性别差异。
也就是说，ATF4依靠ERK1/2-eIF4E通路，介导 Ⅰ 组mGluR诱发的蛋白翻译，且不影响mGluR受体本身的表达。
图三 ATF4特异性影响雌性小鼠的空间学习能力
前期结果显示 ATF4 调控大量突触相关基因，推测它会影响动物行为。为此，我们用雌雄小鼠开展旷场实验，检测自主活动与焦虑水平。
结果发现，野生型和ATF4杂合小鼠，无论雌雄，在活动总距离、平均速度、中心区停留时间等指标上都没有差异，说明敲低 ATF4 不会影响运动能力和焦虑情绪。
接着采用巴恩斯迷宫测试空间学习记忆。训练阶段，小鼠需要找到逃生洞躲避强光。连续 4 天训练发现：只有雌性 ATF4 杂合小鼠找到洞口的时间显著变长，雄性不受影响。第 5 天撤掉逃生盒做记忆探测实验，雌雄杂合小鼠和野生型小鼠在目标象限停留时间相近，说明它们都记住了洞口位置。
综上，敲低ATF4会损害雌性小鼠的学习能力，但不影响记忆保留。
总结
这项工作阐明了ATF4在Ⅰ组mGluR相关突触可塑性中的新功能，发现其对学习行为的调控只在雌性小鼠中显现，为认知相关疾病的性别差异研究提供了新靶点。
文章来源
https://doi.org/10.1038/s41380-026-03919-3
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